[发明专利]二氢槲皮素口服固体分散体制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及二氢槲皮素制剂，尤其涉及二氢槲皮素口服固体分散体制剂及其制备方法，本发明还涉及该二氢槲皮素口服固体分散体制剂在治疗冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病中的用途，属于二氢槲皮素药物制剂领域。

背景技术

冠心病、动脉硬化是心血管系统中发病率最高的疾病，近年来，随着社会的发展，人均寿命的增长，冠心病在我国的发病率及死亡率也呈逐年递增的趋势，成为危及人群健康的主要疾病之一。多年来，治疗冠心病的药物虽然有一些进展，但是新药研制甚少。西药长期使用易产生耐药性，并且毒副作用很大；一般中药制剂毒副作用小，但药效物质基础多不甚清楚，质量控制方面问题较多，且作用缓慢，用药时间过长，长期使用给患者造成经济负担过重。因此研制一种疗效好、起效快、药效物质清楚、质量可控、毒副作用小而且价格适中的药物成为当务之急。

二氢槲皮素(taxifolin)又称花旗松素、黄杉素、双氢槲皮素和蚊母树素。二氢槲皮素为无色针状结晶(50％乙醇)，熔点240～242℃，易溶于热水、乙醇和乙酸，微溶于冷水，不溶于苯，是一种二氢黄酮醇类化合物。化学分子式：C₁₅H₁₂O₇，分子量：304.26。化学名为5、7、3′、4′-四羟基二氢黄酮醇。二氢槲皮素来源于俄罗斯西伯利亚和中国北方的落叶松，是一种天然产物，在较高浓度下对人体细胞和组织安全、无毒副作用，是一种超强的抗氧化剂，俄罗斯用作抗氧化将之应用于食品、化妆品等的添加剂上。

研究发现自由基与100多种人类疾病有关，尤其与冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病有重要关系。氧自由基可使低密度脂蛋白(LDL)氧化为氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，后者不能被低密度脂蛋白受体所识别，而被巨噬细胞的清道夫受体识别，经吞噬后导致了泡沫细胞和粥样斑块的形成，泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化发病机制的关键环节。此外，超氧阴离子(·O^2-)可以迅速和一氧化氮结合使其丧失活性，而一氧化氮因其可抑制血小板聚集、白细胞粘附、血管平滑肌细胞增殖而具有抗动脉粥样硬化作用。在氧化应激的环境中，内皮细胞常失去保护型表型而表达促炎症分子，由此介导内皮细胞与白细胞之间的相互作用，是动脉粥样硬化发病早期的分子机制之一。活性氧还可以改变细胞膜的通透性、损害细胞膜的运输和信号转导功能，导致氧化损伤。可见，氧自由基和脂质过氧化产物是冠心病、动脉硬化的主要原因。

目前，冠心病、动脉硬化的抗氧化治疗药物有维生素、血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类等，但效果都不令人满意。而黄酮类化合物往往具有优良的抗氧化性能，能捕获氧自由基，降低其对机体的危害，而且许多黄酮类化合物的抗氧化活性远高于维生素C等，同时毒性很低。

药理实验表明二氢槲皮素具有显著的抗氧化作用，能有效的抑制小鼠肝微粒体的脂质过氧化；保护线粒体免受过氧化基团的损伤，而对酶活性无影响，还能保护红细胞，有防止氧化溶血作用；还能抑制活性氧O²⁺和H₂O₂对中国仓鼠V P1细胞产生的细胞毒，能抑制O²⁺和H₂O₂引起的克隆数量降低；具有降血压、扩张冠状动脉、清除低密度脂蛋白的作用，对于维持人的循环系统正常功能方面起着特殊的作用。但是，以上仅停留于药理实验阶段，目前，国内外尚无将二氢槲皮素制剂用以治疗冠心病、动脉硬化医药用途的发明与新药开发，更无深层次的剂型研究与开发。

由于二氢槲皮素在水中溶解性差，口服吸收效果不好，体内生物利用度低，因而大大限制了其临床应用和推广使用。所以采用固体分散技术，制备适合口服给药途径的二氢槲皮素固体分散体片剂和固体分散体滴丸剂，以增加溶出度，以提高生物利用度。

固体分散体是药物与载体混合制成的高度分散的固体分散体系，用来提高难溶性药物在水中的溶解度，一般多将难溶性药物在水溶性载体中形成分子分散体系，以改善药物的溶解性能。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服二氢槲皮素在水中溶解性低，口服吸收效果差，体内生物利用度低等问题，提供一种二氢槲皮素口服固体分散体制剂，该制剂具有二氢槲皮素溶出度好，生物利用度高等优点；

本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种制备上述二氢槲皮素固体分散体口服制剂的方法；

本发明所要解决的又一个技术问题是将上述二氢槲皮素口服固体分散体制剂应用于制备治疗心脑血管疾病的药物，其中，所述心脑血管疾病包括冠心病或动脉硬化；