[发明专利](E)-N-(5-氯-8-羟基-2-苯乙烯喹啉基)苯磺酰胺类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及(E)-N-(5-氯-8-羟基-2-苯乙烯喹啉基)苯磺酰胺类化合物、其制备方法及其在抗HIV-1药物上的应用。

背景技术

人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)感染所引起的艾滋病是目前人类所经历的最严重的疾病之一。自从1981年首例艾滋病病人被确诊以来，艾滋病在全球范围内迅速传播。根据联合国艾滋病规划署与世界卫生组织联合发布的最新统计数据，仅2007年，艾滋病就造成了210万人死亡，并新增250万HIV感染者，目前全球艾滋病病毒携带者和艾滋病病人总数达3320万。所以，遏制艾滋病的发展已经到了刻不容缓的地步，成功与否将直接影响到我国的经济建设与和谐社会的建设。

在HIV病毒复制的过程中，存在着三种酶，即逆转录酶、整合酶和蛋白酶的作用。其中整合酶催化完成将自身的病毒基因组整合到宿主细胞的染色体中，具体包括以下五个阶段：

Stage A：整合酶与金属离子以配位键相结合，为与病毒DNA的结合做好准备。

Stage B：整合酶配位的金属离子与病毒DNA的磷酸酯基团配位，催化使磷酸酯基发生水解反应以切断病毒DNA。

Stage C：携带病毒DNA进入细胞核内，并释放出病毒DNA片段。

Stage D：整合酶配位的金属离子与宿主DNA的磷酸酯基团配位，并催化磷酸酯基团发生酯的醇解反应，使病毒DNA片段与宿主DNA片段连接在一起。

Stage E：释放含有病毒DNA片段的DNA。然后通过宿主细胞的DNA复制过程制造新的病毒DNA。

由于HIV-1整合酶是HIV-1病毒复制中必不可少的酶，并且在人体内并没有发现相同功能的酶类似物存在，所以它可选择性对病毒DNA行使整合功能而不破坏其他健康细胞中酶的活性，从而降低了细胞毒性，因此HIV-1整合酶抑制剂的设计与合成是抗艾滋病药物研究的一个重要方面。

D’Angelo等人(J.Med.Chem.，1998，41，2843-2857)报道了苯乙烯喹啉类化合物可以作为HIV-1整合酶抑制剂，王存新等人(Acta PharmacologicaSinica 2004，25，950-958)报道了苯乙烯喹啉类HIV-1整合酶抑制剂的构效关系。Neamati等人(Antiviral Chem.Chemother.1997，8，485-495)也报道了芳香基磺酰胺类化合物依据结构的不同具有抗癌或抗艾滋病的特性。典型的苯乙烯喹啉类HIV-1整合酶抑制剂在结构上由苯乙烯和7-羟基8-喹啉酸两部分组成。通过对苯乙烯喹啉类化合物的构效关系的研究表明，水杨酸结构是必需的药效团，而其芳环结构也是必不可少，芳环上取代基的修饰可起辅助作用。现有的结构修饰大多在于次作用的芳环位置，而对于药效团水杨酸结构的修饰却没有进行研究。本发明将苯乙烯喹啉类HIV-1整合酶抑制剂的羧基优化为磺酰胺，设计合成了一系列(E)-N-(5-氯-8-羟基-2-苯乙烯喹啉基)苯磺酰胺类化合物，目前国内外尚未见报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种(E)-N-(5-氯-8-羟基-2-苯乙烯喹啉基)苯磺酰胺类化合物、其制备方法及其在抗HIV-1药物上的应用。该类化合物是基于对HIV-1整合酶抑制活性而特别地显示出抗HIV-1作用。

本发明提供了式(I)表示的(E)-N-(5-氯-8-羟基-2-苯乙烯喹啉基)苯磺酰胺类化合物：

其中，R¹、R²或R³表示-H、-OH、-OCH₃、-Cl、-Br、-F或-NO₂，R¹、R²、R³相同或不同，优选R¹、R²或R³表示-OH；R⁴或R⁵表示-H、-CH₃、-Cl、-F、-Br、-NO₂或-OCH₃，优选R⁴或R⁵表示-NO₂或-OCH₃，R⁴或R⁵相同或不同。