[发明专利]含难溶性药物的药用组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及含有α-受体阻滞剂和/或5α-还原酶抑制剂的(直肠)给药组合物，以及该组合物在制备治疗排尿障碍(特别是由前列腺增生引起的排尿障碍)的药物中的应用。

背景技术

导致排尿障碍的疾病被大致分为：尿道器质性闭塞(包括以良性前列腺增生为首的尿道狭窄)、排尿神经支配异常、下尿路综合征(LUTS，包括前列腺炎、前列腺疼痛、排尿困难症、膀胱颈硬化症、膀胱颈闭塞症、尿道综合征、逼尿肌-括约肌协同障碍、膀胱不稳定、慢性膀胱炎、Hinman综合征、福勒综合征、心理性排尿障碍、药物性排尿障碍、因年龄关系而引起的排尿障碍等，也包括女性的排尿障碍)。

良性前列腺增生(Benign prostatic hypertrophy，BPH)是男性老年人排尿障碍的常见原因。随着人口老龄化，BPH发生率随之迅速增加。肉眼所见的BPH(大体BPH)发生率50～59岁为20％，60～69岁为35％，70～79岁为43％。

前列腺增生药物治疗主要包括：α-受体阻滞剂、5α-还原酶抑制剂、或者前二者的联合用药。

α-受体阻滞剂：研究发现前列腺体、包膜及膀胱颈部含有丰富的α-肾上腺素能受体(特别是α1-受体)，人体前列腺对肾上腺素的敏感性比较高，任何引起交感神经兴奋的刺激都可导致前列腺增生的患者发生急性尿潴留。α-受体阻滞剂可以使前列腺及膀胱颈平滑肌松弛、尿道闭合压下降，而不影响膀胱逼尿肌的收缩，从而改善梗阻症状、缓解排尿困难。用药后起效快，一般用药3～5日后很多病人夜尿、尿频、尿急迫等症状会明显得到改善。这类药物只能暂时性改善临床症状，不能抑制前列腺的增生，更不能使增生肥大的前列腺缩小，而且长期使用会出现耐受现象，即药物作用减弱或消失。已批准上市的这类药物较多，难溶于水的包括多沙唑嗪(Doxazosin)、坦索罗辛(Tamsulosin)、西罗多辛(Silodosin)等。

5α-还原酶抑制剂：BPH的病因和发病机制尚未完全阐明，已知雄激素在BPH的发生中起主要作用。睾丸分泌的雄激素为睾酮，BPH的大小与血清睾酮的高低成正比。睾酮在前列腺细胞内经5α-还原酶转化为双氢睾酮，双氢睾酮与雄激素受体结合形成复合物，该复合物可直接调节细胞的基因表达和蛋白质合成，现在认为双氢睾酮在前列腺内的聚积是引起前列腺增生的原因。5α-还原酶抑制剂主要通过抑制5α-还原酶，从而抑制睾酮向双氢睾酮的转化，达到治疗前列腺增生的目的。这类药物的作用特点是起效慢但作用持久，长期使用后可能从根本上抑制前列腺的增生，以5α-还原酶抑制剂为主的药物治疗已代替了前列腺经尿道切除术使患者免于手术痛苦。已批准上市的这类药物较少且基本难溶于水，如非那雄胺(Finasteride)、度他雄胺(Dutasteride)等。

联合用药：有些BPH病人不适合单独使用α-阻滞剂，一是表现为巨大前列腺、二是年龄太大，由于这些病人对药物的耐受性差并且α-阻滞剂对于巨大前列腺而言其作用并不大。其治疗应该首选5α-还原酶抑制剂，为改善症状可联用α-阻滞剂；此外，联合治疗能降低急性尿潴留的长期危险度和手术需求。已批准上市的联合用药均为难溶性药物组合，如：非那雄胺+多沙唑嗪、非那雄胺+坦索罗辛、度他雄胺+坦索罗辛，较新的组合度他雄胺+西罗多辛。

上述已批准上市的α-受体阻滞剂、5α-还原酶抑制剂的化学信息如下：

这些药物或其药用前体、活性代谢产物，和它们可药用的各种异构体和晶型及其盐、酯和水合物等，均具有几乎相同的作用：治疗或缓解因前列腺增生等引起的排尿障碍。

现今α-受体阻滞剂、5α-还原酶抑制剂的已上市剂型包括硬/软胶囊、片、注射剂，多沙唑嗪缓释片、坦索罗辛缓释胶囊；相关专利，如CN1694867C、CN1726028C、CN101048376A、CN101103961A、CN101108182A中公开的剂型包括胶囊、片、溶液、混悬液，这些剂型的给药方法都仅限于注射、口服，存在明显的局限：

注射给药：如果药物进入体循环，输送到阴茎、尿道、膀胱、前列腺及其周边组织的药量有限、速度较慢、持续时间短，所以分布在这些靶器官/组织的浓度低、疗效差、起效慢、维持时间短；如果是局部注射给药(如前列腺内注射药物、经输精管推注药物)更是给病人带来痛苦，还会有血尿、血精、前列腺脓肿、排尿困难、疼痛等不良后果。