[发明专利]一种头孢地尼的制备新方法

权利要求书

1.一种头孢地尼的制备方法，其特征在于包括如下的步骤：

步骤(a)：(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基乙酸(以下简称ATAA)与1-羟 基苯并三氮唑(简称HOBT)在溶剂中，在脱水缩合剂存在下，反应生成1-[(Z)- 2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亚胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑(以下简称AB- AE)：

步骤(b)：AB-AE与7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸(以下简称7-AVCA)在溶剂 中，在有机碱存在下，反应生成(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亚胺 基)乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸：

步骤(c)：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亚胺基)乙酰氨基]-8-氧代- 3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸经水解反应生成头孢地尼：

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(a)中，所述的溶剂选自二甲基甲 酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中一种或两种以上；所述的脱水缩合剂选自 二环己基碳二亚胺(DCC)和/或二异丙基碳二亚胺(DIC)。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(a)中，所述的缩合剂用量为 ATAA摩尔数的1-2倍。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述步骤(a)中，所述的缩合剂用量为 ATAA摩尔数的1.2-1.5倍。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(a)中，反应温度为0～40℃；反 应时间为10～60min。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤(b)中，所述的溶剂选 自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙 醇、异丙醇、丙酮、甲基异丙基酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈或者 水，这些溶剂单独或混合使用；所述的有机碱选自三乙胺、三丙胺、三异丙胺 和三丁胺中的一种或两种以上。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤(c)中的水解反应是 在无机碱存在下进行，所述的无机碱选自NaOH、Na₂CO₃、NaHCO₃、KOH、 K₂CO₃、KHCO₃中一种或两种以上。

8.根据权利要求1-7任一项所述的头孢地尼的制备方法，其特征在于：将ATAA 与HOBT原料加入溶剂后混合，再加入脱水缩合剂，温度0～40℃，反应10～ 60min，滤出缩合剂副产物，加水析出AB-AE结晶；将7-AVCA加入含水有机 溶剂中，加有机碱使其溶解，0～40℃下，加入AB-AE，反应完全后加水，分 层，水相加无机碱0～30℃水解5～60min，再调酸，过滤即得头孢地尼，其反 应路线如下：

9.下式结构的1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亚胺基)乙酰氧基]苯并三 氮唑：