[发明专利]一种头孢地尼的制备新方法

说明书

技术领域

本发明提供一种头孢地尼的制备新方法，具体地说，涉及一种通过新型活性酯的中间体来制备头孢地尼的新方法。属药物化学领域。 

背景技术

头孢地尼：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。结构式如下： 

是在头孢克肟的基础上开发的第三代口服头孢菌素，其化学结构特点是在7-氨基头孢烷酸骨架的7位侧链上引入氨基噻唑基、羟亚氨基，3位侧链上引入乙烯基。将头孢克肟7位侧链上的羟甲氧亚氨基取代为羟亚氨基，不仅保持了头孢克肟对G-菌的抗菌效力，而且还增强了现有口服头孢类抗生素时G+菌的作用，特别是对葡萄球菌属的抗菌效力。可抑制90％～100％的临床分离菌，如甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)、表皮葡萄球菌(MSSE)、链球菌(包括肺炎链球菌)、流感血杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌，甚至对淋球菌、卡他布兰汉菌、吲哚阳性的变形杆菌也有良好疗效。临床主要适用于慢性支气管炎急性发作、细菌性肺炎、上呼吸道感染、皮肤及软组织感染等的治疗。 

现有技术中，合成头孢地尼的方法主要有以下两类： 

其一，先生成氨噻肟酸或者其衍生物，再与7-AVCA进行缩合反应，生成头孢地尼。其合成路线如下： 

该法中包括酰氯法和活性酯法，酰氯法中酰氯气味大，设备易腐蚀，反应需在N，O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)或三甲基氯硅烷等保护下低温(-40℃)下进行，总产率60-70％，纯度95-97％。活性酯法反应条件温和，总产率70-85％，纯度98-99.5％。 

其二、7-AVCA先进行酰化反应，经亚硝化处理后与硫脲反应生成噻唑环而形成头孢地尼。其合成路线如下： 

该法反应条件要求严格，原料γ-氯代乙酰乙酰氯极活泼，不易运输和储藏，总收率20-50％，低于酰氯法和活性酯法。 

比较上述两种方法，合成头孢地尼方法以第一类方法居多，具体例子如下： 

一、应用酰氯法缩合方法： 

例一：西班牙专利ES2,013,828中描述：以去甲氨噻肟酸钠为起始原料，经过羟基乙酯化、酰氯化、缩合、水解四步反应合成头孢地尼，反应路线图如下，但是该方法第一步反应不完全，所得产物纯度低，副产物多，反应需在低温下进行，设备要求高。 

例二：林桂椿等以氨噻肟酸盐酸盐为起始原料，经过酰卤、缩合、水解三步反应合成头孢地尼，总收率仅为60％，反应路线如下： 

二、应用活性酯缩合方法： 

例一：U.S.P6,093,814中描述：以噻肟酸活性酯为起始原料在N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)存在下与7-AVCA缩合，再经甲酸或三氟乙酸存在下脱去三苯甲基保护得到头孢地尼，，总产率可达85％，但产品中含有三苯甲醇，有一定副作用。且溶媒不易回收，后处理步骤烦琐。反应路线如下： 

例二：美国专利US 2004/0242557 A1中描述：以乙酰化氨噻肟酸为起始原料，先与苯并噻唑二硫化物(DM)反应，生成中间体活性酯：2-乙酰氧亚胺基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯(简称AT-AE)，再与7-AVCA缩合，最后水解生成头孢地尼，收率75-80％，但中间体活性酯AE稳定性差，储藏六个月后含量降低5.2％，含量由97.4％降至92.2％。纯度降低2.5％，不易储藏。反应路线如下： 

发明内容

本发明基于现有技术中头孢地尼合成方法存在的缺陷，提供一种头孢地尼新的制备方法，以克服现有技术中头孢地尼生产方法存在的缺陷。 

总的来说，本发明上述目的是通过如下技术方案来完成：以(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-乙酰氧亚胺基乙酸(以下简称ATAA)为原料，在脱水缩合剂作用下，与1-羟基苯并三氮唑(以下简称HOBT)缩合生成新活性酯中间体1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亚胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑(以下简称AB-AE)，然后在有机碱存在下，AB-AE与7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸(以下简称7-AVCA)缩合，再水解脱乙酰基保护而得头孢地尼。 

具体地说：