[发明专利]一种萘夫西林钠一水合物的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种萘夫西林钠一水合物的合成方法，属于医药，化工技术领域。

背景技术：

萘夫西林钠又称新青霉素III、新青三乙氧萘青霉素，新青III，化学名为(2S，5R)-3，3-二甲基-6-(2-乙氧基-1-萘基)-7-氧化-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠一水合物，分子式C₂₁H₂₁O₅N₂SNa·H₂O，是美国WYETH公司开发研制的，其特点是耐酸、耐青霉素酶，可口服又可注射，主要用于耐药金葡菌所致的呼吸道感染、皮肤感染，也可用于骨髓炎。

关于萘夫西林钠合成的报道很少，专利(CN 101456869A)报道以2-乙氧基-1-萘甲酸∶氯化亚砜∶三乙胺＝1∶1.0-1.2∶0.01-0.10的比例在二氯甲烷中65℃回流反应3h，反应液降温后直接滴加到6-APA中偶联，此方法的缺点是反应温度过高并且过量的氯化亚砜影响偶联反应，使副产物增多，且在后处理时不易分层，所得的萘夫西林酸颜色不好。另外SIDNEYS.WALKENSTEIN(J.Pharm.Sci.1963，52(8)：763)报道的萘夫西林酸的合成，其方法是将2-乙氧基-1-萘甲酸、氯化亚砜和二甲基甲酰胺以1∶1.41∶0.07(摩尔比)在二氯甲烷中制得酰氯，酰氯低温与6-APA偶联。该方法的缺点也是氯化亚砜过量太多，副反应增多，且反应不完全、收率低。E.G.BRAIN(J.Chem.Soc.1963：491)报道直接以氯化亚砜作为溶剂与2-乙氧基-1-萘甲酸反应后减压蒸掉过量的氯化亚砜，再与6-APA在25℃下缩合反应2小时，碱液萃取得萘夫西林钠的水溶液，减压蒸干，精制得到成品。此方法的缺点是萘夫西林钠在水溶液中不稳定，减压蒸水使得萘夫西林钠被分解。

发明内容：

本发明的目的是提供一种萘夫西林钠一水合物的合成方法，该方法操作简单、纯度高、稳定性好。

合成路线如下：

合成步骤如下：

(1)2-羟基-1-萘甲酸溶解在DMF中，分批加氢氧化钠，控制温度20-30℃，滴加溴乙烷或硫酸二乙酯，反应完毕加水，乙醚提取反应液所得乙醚溶液蒸干即得中间体(I)；

(2)将中间体(I)溶解在95％乙醇的氢氧化钾或氢氧化钠溶液中回流水解，反应完毕减压蒸干乙醇、然后加水溶解，酸化析出固体，即为中间体(II)；

(3)0～5℃下，向二氯甲烷与氯化亚砜的混合液中分次加中间体(II)，反应完毕氮气保护下减压蒸干二氯甲烷与氯化亚砜得到中间体(III)；

(4)将6-APA溶在二氯甲烷与三乙胺的混合溶液中，降温滴加中间体(III)的二氯甲烷溶液，反应完毕，将产物碱化溶解到水中，有机溶剂洗涤，分层，酸化水层，有机溶剂提取，再分层，有机层冷却、析晶、过滤，即得中间体(IV)；

(5)在丙酮与水的碳酸钠或碳酸氢钠溶液中分批加入中间体(IV)，成盐，过滤掉未反应完的无机碱，滤液升温反应得萘夫西林钠一水合物；

具体实施方案：

实施例1：

在200L的反应釜中加入DMF38Kg、2-羟基-1-萘甲酸18.82Kg，搅拌溶解，控制温度20～30℃，加入氢氧化钠8.8Kg，加完后继续搅拌30min，得灰色粘稠液，滴加硫酸二乙酯38.7kg，加毕得澄清褐色液，继续搅拌反应5h，冰水浴降温下，加入10％NaOH水溶液80kg，搅拌30min，静止分层，水层用35kg乙醚提取两次，合并乙醚层和油层，蒸除乙醚得褐色油状物中间体(I)2-乙氧基-1-萘甲酸乙酯17.1Kg。

实施例2：

在200L的反应釜中加入DMF38Kg、2-羟基-1-萘甲酸18.82Kg，搅拌溶解，控制温度20～30℃，加入氢氧化钠8.8Kg，加完后继续搅拌30min，得灰色粘稠液，滴加溴乙烷16.2kg，加毕得澄清褐色液，继续搅拌反应5h，冰水浴降温下，加入10％NaOH水溶液80kg，搅拌30min，静止分层，水层用35kg乙醚提取两次，合并乙醚层和油层，蒸除乙醚得褐色油状物中间体(I)2-乙氧基-1-萘甲酸乙酯14.2Kg。

实施例3：

在200L反应釜中加入中间体(I)17kg、氢氧化钾15.7kg、95％乙醇63kg，回流反应4h，减压浓缩得固体，加水溶解该固体，用二氯甲烷洗涤上述溶液两次；水层中滴加10％稀盐酸至pH2.0～3.0，常温搅拌1h，过滤，大量水淋洗滤饼至滤液中性；干燥得褐色粉末