[发明专利]2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备式(1)化合物即2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的新方法，属于医药技术领域。

背景技术

式(1)所示的2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺

是制备抗癌药物DASATINIB的中间体，虽然已公布的合成方法很多(Journal of Medicinal Chemistry；English；47；27；2004；6658-6661；Journal of Medicinal Chemistry；English；49；23；2006；6819-6832。Bioorganic Medicinal Chemistry Letters；English；14；24；2004；6061-6066；)，如公布的下列合成路线及反应条件：

(a)n-BuLi，THF，2-chloro-6-methylphenyl isocyanate，-78℃，86％；(b)NaH，4-methoxybenzyl chloride，THF，95％；(c)NaH，THF，4-amino-6-chloro-2-methyl pyrimidine， 83％；(d)TfOH，TFA，CH2Cl2，99％。但是存在反应需要特殊试剂(丁基锂)和低温设备，具有保护 基团的引入与消除，反应路线长的缺点。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术中制备2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的方法中存在的问题，提供一种简洁高效的制备方法。

为实现本发明的目的，采用如下的技术方案制备2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺(式1)：

所述路线包括以下步骤：

1)以2-氨基噻唑-5-羧酸乙酯和2-甲基-4，6-二氯嘧啶为原料，制备2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸乙酯

2)以2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸乙酯为原料，制备2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸。

3)以2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸和2-氯-6-甲基苯胺为原料，制备2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基) -5-噻唑甲酰胺(结构式1)。

所用溶剂可按本领域的常规方法干燥备用。

具体而言，本发明的制备的方法如下

步骤1  2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸乙酯的制备

步骤1的原料为2-氨基噻唑-5-羧酸酯和2-甲基-4，6-二氯嘧啶；2-氨基噻唑-5-羧酸酯和2-甲基-4，6-二氯嘧啶的摩尔比为0.5-2∶1；优选是0.75-1.5∶1；更优选是1∶1。

反应在常规的化学反应容器中进行，例如烧瓶或反应釜。优选对反应的容器进行干燥。

反应优选在非质子溶剂中进行；优选的非质子溶剂选自四氢呋喃，乙醚，二氧六环，二甲亚砜，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺；更优选的溶剂选自四氢呋喃，二甲亚砜，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺；最优选的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺。溶剂优选先进行无水处理，所需溶剂的量至少要求在冰水浴下原料能够完全溶解。

在碱作用下，2-氨基噻唑-5-羧酸酯和2-甲基-4，6-二氯嘧啶发生亲核取代反应生成2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸乙酯。

优选的碱可选自金属氢化物，胺基金属化合物；更优选的是金属氢化物，优选的是金属氢化物氢化钠。

反应的温度可控制在-10到100℃之间，优选的反应温度为室温。反应的温度随溶剂不同而变化。

步骤2  2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸

将2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸乙酯水解获得2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸。

反应优选在溶剂存在的条件下进行，可选的溶剂选自醇类，醚类，多卤代烷类等；更优选的溶剂选自醇类；优选的醇类选自甲醇、乙醇、丙醇；最优选的是甲醇。