[发明专利]一种金属纳米粒子为交联剂的壳交联聚合物胶束

说明书

技术领域

本发明涉及复合物及制备方法，尤其涉及一种金属纳米粒子为交联剂的壳交联聚合物胶束及制备方法。

背景技术

聚合物胶束用作抗癌药物的载体具有显著的优势[Eur J Pharm Biopharm1999，48，101]。相比于其它增溶药物的手段，基于聚合物胶束方法的优势源于其几个主要特性：聚合物胶束可以在其疏水内核中溶解难溶于水的疏水性药物；其亲水性壳可以避免药物被RES(网状内皮系统)或MPS(单核吞噬细胞系统)吸收，延长其体循环时间；此外，由于肿瘤脉管比正常脉管更松散、选择通透性更低，并且增进的脉管通透性和在肿瘤中缺少淋巴排泄等因素使得聚合胶束在肿瘤中积聚，使得在癌症化学疗法中聚合物胶束具有增强的渗透性和保留(EPR)作用[Int J Pharm.1996，132，195；Journal of Controlled Release 2005，107，502]。然而，聚合物胶束药物载体仍然具有明显的问题，由于形成不稳定的胶束，在48小时内，药物从胶束沉淀到含水灌输液中。因此，聚合胶束在有效用于运送难溶于水的紫衫醇或其它抗癌剂药物的同时，也面临着聚合物胶束材料本身的生物相容性、聚合物胶束在灌输液或体液中的稳定性、聚合物胶束载药体系的可控释放性等问题。因此，寻求新一代基于聚合物胶束的抗癌药物载运系统，实现高生物相容性和生物响应性药物控释等性能的多元有效复合，有效提高抗癌疗效的关键问题。

对聚合物胶束进行交联处理，包括胶束核的交联或者胶束壳的交联，可以保证使用过程中聚合物浓度低于其临界胶束浓度时，依然能够有效负载和稳定化抗癌药物，保证药物的生物利用度。欧洲专利0552802A2研究了一种用交联剂或采用紫外或加热的方式，对聚氧乙烯-聚乳酸嵌段共聚物胶束进行化学交联的方法，美国专利5429826研究了通过聚合物丙烯酸端基进行聚合物胶束交联的方法。尽管这些交联方法可增进聚合物胶束的稳定性，但是所形成的交联聚合物胶束不具有降解性，交联共聚物胶束的生物相容性或安全性还需验证。

解决上述问题的一种极具创意的方法是利用金属纳米粒子与巯基试剂的化学键合的反应特性来对胶束进行交联(Langmuir 2006，22，6380-6384)。金属纳米粒子具有良好的生物相容性，而且金属纳米粒子与巯基形成的化学键在人生理环境下具有良好的稳定性，此外，金属纳米粒子与巯基形成的化学键具有谷胱甘肽响应性，能利用细胞内外还原型谷胱甘肽浓度差的存在，实现药物的生物响应型可控释放。用金属纳米粒子作为交联剂对聚合物胶束进行交联获得壳交联胶束，为解决纳米材料在生物医学应用中所面临的稳定性、溶解性和生物响应性等问题提供了良好的思路。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种金属纳米粒子为交联剂的壳交联聚合物胶束。

金属纳米粒子为交联剂的壳交联聚合物胶束是由两亲性嵌段共聚物胶束和包覆在两亲性嵌段共聚物胶束壳层的金属纳米粒子组成，金属纳米粒子与两亲性嵌段共聚物胶束表面的巯基基团通过化学键连接，其中：金属纳米粒子的粒径为1～100纳米，金属纳米粒子与两亲性嵌段共聚物胶束的重量比范围为20～98∶0.1～20。

所述的两亲性嵌段共聚物的结构式为：

R-(CH₂CH₂O)_mCH₂CH₂OCOCH₂CH₂SH

其中m是5-200的整数，R是聚环氧丙烷、聚苯乙烯、聚乳酸、聚丙交酯或胆固醇。

所述的两亲性嵌段共聚物的末端基团功能化获得巯基的方法包括以下步骤：

1)将1重量份3，3′-二硫代二丙酸和10～100重量份氯化亚砜加入到10-10000重量份四氢呋喃溶剂中，加热到20～200℃，反应0.5～100hr，减压除去未反应的氯化亚砜和溶剂，得到3，3′-二硫代二丙酰氯；

2)将1重量份3，3′-二硫代二丙酰氯溶解于2-500重量份的四氢呋喃溶剂中得到溶液A；

3)将1重量份R-(CH₂CH₂O)_mCH₂CH₂OH化合物溶解于2-500重量份的四氢呋喃溶剂中，得到溶液B，其中m是5-200的整数，R是聚环氧丙烷、聚苯乙烯、聚乳酸、聚丙交酯或胆固醇；

4)将1-100重量份溶液A加入到1重量份溶液B中，在20～80℃下反应0.5～100hr，用丙酮沉淀洗涤，真空干燥后溶解于2-500重量份的四氢呋喃溶剂中，得到溶液C；