[发明专利]一种异氟烷的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的合成方法，特别是涉及(1-氯-2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚的合成方法，属于医药化工领域。

背景技术

异氟烷是一种吸入性全身麻醉药，是恩氟烷是同分异构体。异氟烷为无色透明的液体，有特殊的香味。血/气分布系数小，麻醉诱导平稳、迅速、舒适，苏醒快，肌肉松弛良好，无交感神经系统兴奋作用，本品在肝脏的代谢率低，故对肝脏毒性小，反复使用无明显副作用，偶有恶心呕吐，是目前临床常用的吸入性麻醉药。

异氟烷的合成方法文献报道较多，美国专利US3535425(1970)报道了如下的合成方法，用三氟乙醇和硫酸二甲酯在碱性条件下反应得到相应的甲醚，经氯化和氟化后得到醚化物，再在光照下氯化得到异氟烷，如式1所示：

式1

本合成路线中所用的硫酸二甲酯为剧毒品，氯化过程中会产生较多的副产物，氟化氢具有较强的腐蚀性和毒性，环境污染严重，生产过程中需要特殊的劳动保护，五氯化锑价格昂贵，同时，工艺路线长、收率低，成本高，不适合工业化生产。

美国专利US4855511(1988)报道了另外的合成方法，用乙酰乙酸为起始原料，和氯化亚砜或五氯化磷作用，生成酰氯，再经氯化和氟化，生成异氟烷，反应路线如式2所示：

式2

本法用价格廉价的乙酰乙酸作为起始原料，代替了价格较高的三氟乙醇，是其优点。但是在后续的氯化和氟化过程中，产生了较多的副产物，这不仅使产品的分离提纯难度增大，而且降低了反应收率，同时要用到剧毒的、价格昂贵的四氟化硫，使得总成本增加。

另外，美国专利US3761524(1973)公开了一种避免氟化过程的合成方法，即用三氟乙醇和氟利昂-22为起始原料，在加压和约150℃左右的碱性环境中反应直接生成醚化物，干燥后进行氯化得到异氟烷。反应如式3所示

式3

本路线中，采用试剂毒性小，工艺路线短、收率高、成本低，但该合成路线也存在如下不足：

1.三氟乙醇和氟利昂-22反应生成醚化物的过程中，反应温度较高，约需150℃左右。这在生产中不仅需要较高的热动力，而且增加了高压反应的危险性，对工业化生产不利。同时本工艺中需要用价格较高的三氟乙醇既做反应原料，又做反应溶剂，使得生产成本大大增加。

2.在醚化物的氯化过程中，醚化物需干燥处理，通入氯气反应后生成大量的氯化氢气体，氯化氢气体的逸出具有较强的带料作用，这需要低温冷阱进行冷却回流(醚化物的沸点仅有29.5℃)，这在生产中需要浪费大量的冷却动力。

3.为减少氯化过程中副产物的生成，醚化物和氯气的摩尔比通常较低，为1∶0.3左右，也就是每次氯化时的转化率较低，过多的氯气会使副产物明显增加，不仅降低收率，而且增加分离难度。

4.由于在醚化物中三个氢原子在进行氯化时的选择性不高，生成副产物难免，其中生成较多的是(1，1-二氯-2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚，这样不仅降低了异氟烷的收率，而且增加了三废处理的难度。如能将其转化为异氟烷，则会大大降低生产成本。

我国专利CN1276906(2004)公开了一种适合工业化生产异氟烷的合成方法，同样采用三氟乙醇和氟利昂-22为起始原料，在共溶剂N-甲基吡咯烷酮(NMP)的存在下，于碱性环境中反应生成(2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚，继而通过氯化反应得到异氟烷，见式4。

式4

该方法通过加入共溶剂NMP，解决了三氟乙醇和氟利昂-22反应生成醚化物的过程中的高温反应问题，而且使三氟乙醇和氟利昂-22实现等摩尔反应，但同样是采用向干燥醚化物中通氯气的方式来实现醚化物的氯化，因此存在与US3761524公开的氯化反应步骤中相同的技术缺陷，从而导致醚化物转化率低，生产成本高的技术问题(转化率约40％，收率80％)。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，在现有技术的基础上，对氯化反应及混合物的分离纯化提出新的技术方案，该技术方案既可以应用于(2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚作为起始原料制备异氟烷，也可以应用于连续生产过程中，(2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚作为中间体进一步得到异氟烷。本发明可进一步提高收率，降低成本，提高产品纯度，增加可操作性，更适合工业化生产。

本发明的合成路线如式5所示

式5

起始原料(2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚的合成方法可参考专利CN1276906及相关现有技术。

本发明详细的技术方案如下：