[发明专利]雷公藤有效成分缓释微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种雷公藤有效成分缓释微球及其制备方法。

背景技术

雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook.f，以下简称TWHF)是卫矛科(Celastraceae)雷公藤属木质藤本植物，是雷公藤(Tripterygium)属植物中的一种。雷公藤作为一种传统中药(Traditional Chinese Medicine，TCM)在中国有几千年的应用历史。雷公藤提取物在治疗风湿性关节炎患者身上都显示出了良好的临床疗效。中国的两组临床实验表明雷公藤提取物在移植手术患者身上有着良好的发展前景。其中有些生物碱单体具有明显的抗免疫抑制、抗肿瘤作用和较小的毒性。

雷公藤毒性因剂型不同产生的毒副反应有较大差别。对消化系统的毒副反应较常见，主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘、食欲不振等，少数可致伪膜性肠炎，严重者可致消化道出血；男性可致精子活力下降或少精、无精，对于女性可引起月经紊乱、闭经；对泌尿系统的毒副作用主要表现在急性肾功能衰竭、服药后迅速出现或逐渐发生的少尿、浮肿、血尿、蛋白尿、管型尿及腰痛等。雷公藤多苷的毒理学实验研究表明：女性红斑狼疮患者长期应用雷公藤，有致系统性骨质疏松的副作用，使其腰椎骨密度显著下降，该作用随用药时间的延长而加重。机制推测与其抑制性腺致卵巢功能不足雌激素水平下降、影响体内钙平衡有关。

雷公藤早期的应用剂型为汤剂，其后出现了合剂、冲剂、糖浆剂、胶囊剂、丸剂、片剂等剂型。七八十年代，上市了雷公藤多苷片和雷公藤片，较早期的剂型副作用明显减小，临床上应用也较多。九十年代以后，雷公藤制剂研究迅猛发展，出现了雷公藤总萜片、雷公藤微囊片、雷公藤双层片、滴丸、纳米制剂等，新制剂增加了生物利用度，减少了毒副反应。雷公藤的活性成分也是毒性成分，限制了药物临床上的应用，因此，设计一种新制剂来有效的降低活性成分带来的毒副作用，可以扩大药物的应用范围。壳聚糖-海藻酸钠微球能够有效的控制药物的释放，海藻酸钠与氯化钙发生反应生成圆形海藻酸钙骨架，同时将药物包裹其中；另外，海藻酸钠还可以与壳聚糖的醋酸盐形成聚离子复合物填塞骨架网眼，使药物释放受到阻碍。

发明内容

针对上述情况，本发明所要解决的技术问题是：提供一种雷公藤有效成分缓释微球及其制备方法。以其为有效成分制成的相应药物制剂，除经试验已证明在某些药理活性作用的方面可优于目前市售制剂外，至少还可以为医生和/或病员在用药的品种和/或病人适用上提供更大更有价值的选择范围。

雷公藤提取物中的有效成分分为雷公藤总碱和雷公藤总萜内酯两大类。试验在原方基础上，将雷公藤进行了提取精制，通过大鼠外翻肠囊吸收实验的考察，表明雷公藤两种有效成分在全肠道吸收，采用滴制法制备交联物质微球，通过调整交联物质浓度，盐浓度与药物的比例变化制成雷公藤有效成分缓释微球，期望其在体内缓慢释放，降低雷公藤毒副作用，减少服药量和服药次数，提高口服生物利用度。

本发明所述的微丸可以通过如下方法制备：先以雷公藤粗提物为原料进行提取和精制得到雷公藤二类有效成分即雷公藤总碱和雷公藤总萜内酯，再将二类有效成分分别进行制备交联物质微球。经反复的试验表明，在采用上述制备方法时，调整和/或改变反应所用的辅料的种类和量，对所需制剂的形成有显著影响。

本发明涉及一种雷公藤多苷(雷公藤总碱或雷公藤总萜内酯)有效成分缓释微球制剂，其重量百分数比(％)如下，各组分经分散交联法制成：

雷公藤总碱或雷公藤总萜内酯  10-30

分散交联物质  10-40

交联剂        10-30

交联物质      10-40

分散介质      30-60

稳定剂        0-10

其中所述微球平均粒径为1-50mm。

所述分散交联物质和交联物质选自天然，合成或半合成的高分子材料，其中所述的高分子材料包括明胶，阿拉伯胶，海藻酯盐，壳聚糖，羧甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙甲基纤维素，聚乳酸，乙交酯丙交酯共聚物，优选海藻酸钠；交联物质优选壳聚糖。

所述交联剂选自氯化钙，氯化铝，戊二醛、1，6一己二异氰酸酷或苯四甲酸，优选氯化钙。

所述稳定剂选自卵磷脂，大豆磷脂，tween20，tween40，tween80，优选tween80。

所述分散介质选自蒸馏水，磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、生理盐水。

本发明还提供了雷公藤总碱和雷公藤总萜内酯缓释微球的制备方法：