[发明专利]伐仑克林的透皮系统

说明书

本分案申请是基于申请号为200680027699.4，申请日为2006年07月13日，发明名称为“伐仑克林的透皮系统”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及医药用途的药物组合物。

背景技术

伐仑克林具有下列结构：

伐仑克林也称作5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯或7，8，9，10-四氢-6，10-亚甲基-6H-吡嗪[2，3-h][3]-苯并吖庚因。伐仑克林和其药学可接受的酸加成盐在1999年7月15日公开的国际专利公开WO 99/35131中提及，将其内容引入本文作为参考。

伐仑克林结合到神经元烟碱性乙酰胆碱特异性受体位点上，可以用于调节胆碱能功能。因此，该化合物可以用于治疗各种疾病或病症，包括但不限于炎性肠病(包括但不限于，溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和克劳恩病)、过敏性肠综合征、痉挛性张力障碍、慢性痛、急性痛、口炎性腹泻、结肠袋炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁、双相性精神障碍、自闭症、睡眠障碍、时差综合征、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、认知障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上性麻痹、化学品依赖和成瘾(例如，对尼古丁(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮类、巴比妥类、阿片类或可卡因依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫症(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发型运动障碍、运动过度、诵读困难、精神分裂症、多发性脑梗死性痴呆、与年龄有关的认知衰退、癫痫，包括癫痫失神小发作、阿尔茨海默型老年痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意涣散多动症(ADHD)和图雷特综合征。

伐仑克林是非常有效力的化合物，以至于必须用赋形剂高度稀释其剂型。这些赋形剂可提供具有适当稳定性的剂型，同时还提供所需的特征，诸如控制药物溶解(例如，在2003年9月25日共同未决的申请美国专利公开号2003-0180360 A1和2004年5月18日提交的序列号10/848,464中所述，快速溶解或缓慢溶解在控释系统中，通过引用将它们的内容以整体引入本文)、掩蔽不好的味道，并提供制备该剂型的适当性质(即，片剂的压制性质)。最后，由于用稀释剂高度稀释，伐仑克林与赋形剂本身或与赋形剂的微量杂质(即，降解物)的反应性可能是特别成问题的。

以透皮组合物的形式递送伐仑克林是有利的。例如，相对于口服剂型例如片剂或胶囊，经透皮组合物递送伐仑克林将是吞咽片剂、胶囊或其它固体困难的受治疗者的优先选择。

在一些情况下，伐仑克林的片剂已经在受治疗者中显示出一定水平的恶心。需要降低这些副作用。伐仑克林剂型的逐渐释放，例如从透皮组合物中释放可证明对于降低恶心的发病率和增强药物对需要使用它的更大受治疗者群的合乎需要性是有用的。最后，很有可能的是，假定相对于每日1或2次用水服用片剂或胶囊，如果受治疗者可以使用在一天或更长的一段时间内递送治疗有用水平的活性成分的透皮贴剂，那么将会有更高的坚持服药率。因此，需要提供伐仑克林的透皮剂型。

发明内容

本发明涉及伐仑克林和其药学可接受的盐形式，及其任何在此被称为活性成分的前药的透皮应用，和将其递送给个体的方法，特别是涉及适合施用于皮肤以提供局部或全身治疗作用的粘附剂涂层片形式的这类组合物。该组合物包含柔软而适合皮肤区域的背层，该背层具有相对的表面，当使用时分别远侧和接近皮肤；和背层的邻面上的涂层。该涂层包含(a)粘附剂和(b)包含伐仑克林或其盐的水溶性活性剂，该活性剂以治疗有效的总量存在并且分散在基质中，该基质包含0到小于活性剂总溶解有效量的除粘附剂外的一种或多种溶剂。

当除粘附剂外的一种或多种溶剂，例如水或多元醇例如聚乙二醇或丙二醇如本文定义为以“小于活性剂总溶解有效量”存在，应当理解为，这类溶剂的量不足以溶解涂层中存在的所有活性剂。活性剂可以以固体颗粒形式分散于基质中。或者，当该基质主要由粘附剂形成时，活性剂可以任选全部或部分地以分子分散于，即，固体溶液，这种基质中。

本发明也涉及制备该组合物的方法和治疗方法，包括将该组合物施用于需要的受治疗者皮肤上。

本发明并不限于使用任何方法来制备它们。在一个说明性的方法中，在于粘附剂混合前，将活性剂溶解于溶剂或溶剂的混合物，例如醇和水中。但是，典型地，随后通过加热除去溶剂或溶剂的混合物，因此，根据本发明的最终组合物不包含溶剂，或只具有小于活性剂总溶解有效量的溶剂。