[发明专利]具抗癌活性的经酸性氨基酸化学修饰的熊果酸衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一种天然植物成分及其化学修饰物，特别是涉及一种具有抗肿瘤活性的经酸性氨基酸化学修饰的熊果酸衍生物及其制备方法。

背景技术

熊果酸(Ursolic acid,UA)，又名乌索酸、乌苏酸，属五环三萜类化合物，化学名(3β)-3-Hydroxyurs-12-en-28-oic acid，分子式C₃₀H₄₈O₃。其在自然界分布较广，在多种植物中以游离形式存在或与糖结合成甙存在。药理研究发现，熊果酸具有广泛的生物学效应，除保肝、抗炎、抗病毒、抗菌、调节中枢神经系统等作用外，还具有显著的抗癌功效，且副作用小，毒性低，显示出较大的临床应用潜力。

熊果酸的化学结构式：

目前，国内对熊果酸的研究报告多集中在熊果酸的提取分离工艺和药理学研究，特别是国内外对熊果酸的抗癌作用研究已见报道。如王涛等的“熊果酸抗肿瘤作用及其机制研究进展”（《药物生物技术》,2008,15[2]）；熊斌等的“熊果酸药理学的研究进展”（《国外医学药学分册》,2004,31[[3]）；夏国豪等的“熊果酸抗肿瘤作用研究进展”（《国外医学肿瘤学分册》，2002,29[6]）;等等。研究表明，熊果酸抗始发突变、抗促癌作用、抗氧化作用、细胞毒作用、诱导癌细胞分化、抗血管生成作用、诱导细胞凋亡。国内的白育军等报道了6种熊果酸母核修饰物（《华西药学杂志》，2003,18[2]）；杨定菊等报道了具有生物活性的聚乙二醇支载熊果酸（《中国药科大学大学学报》，2008,39[1]），并发表了专利《亲水性聚乙二醇支载熊果酸系列新药及其制备方法》；孟艳秋等开发了熊果酸修饰氨基酸、氨基醇、胺、杂环等系列衍生物等多项专利。然而，现有专利或文献尚未涉及经酸性氨基酸或经碱性氨基酸化学修饰的熊果酸衍生物等方面的研究。本发明的立足点在于研发新型的具有抗癌活性的经酸性氨基酸化学修饰的熊果酸衍生物。

发明内容

本发明的目的是以熊果酸为先导化合物，对其R1、R2基团进行结构修饰，合成一系列新的具有更好抗癌活性的熊果酸衍生物。

本发明以熊果酸为先导化合物，对其结构进行改造得到的新化合物，其结构式如式（Ⅰ）所示：

其中：R₁，R2为羟基、乙酰氧基、酸性氨基酸氨基、酸性氨基酸二酯氨基或酸性氨基酸修饰琥珀单酰氧基。

如上所述的一种经酸性氨基酸化学修饰的熊果酸衍生物，它具有抗肿瘤活性，可用于制备治疗肿瘤疾病的药物。

本发明的反应流程，是通过下列步骤完成的：

（1）熊果酸与乙酸酐或丁二酸酐反应，生成相应的酰氧基熊果酸2,6；

（2）化合物2,6与草酰氯反应，再与相应的酸性氨基酸反应得化合物（3a,3b,7a,7b）；

（3）化合物（3a,3b）经碱水解后酸化，得化合物（4a,4b）；

（4）化合物（4a,4b）与溴甲烷反应，得化合物（5a,5b）。

其中化合物2，3a，3b，4a，4b，5a，5b，6，7a，7b为通式I的系列化合物，它们的相关基团R₁、R₂如下表所示：