[发明专利]一种头孢美唑钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物合成技术中头孢类化合物的制备领域，特别涉及一种头孢美唑钠的制备方法。

背景技术

头孢美唑钠，其英文名称为Cefmetazole Sudium，化学名称为：(6R，7S)-7-[2-[(氰甲基)硫代]乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式：C₁₅H₁₆N₇NaO₅S₃，分子量：493.52，结构式为：

头孢美唑钠为第二代头孢菌素，对阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶有较好的稳定性，大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌、奇异变形杆菌、志贺菌属、沙门菌属等阴性杆菌对本品有较好的敏感性，金葡菌、A组溶血性链球菌、卡他布拉汉菌对本品高度敏感，对脆弱拟杆菌有较好的抗菌活性，肠杆菌属、假单胞菌属、耐甲氧西林金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌对本品不敏感或耐药。临床上用于敏感菌引起的呼吸系统感染、胆道感染、泌尿系感染、妇产科细菌感染、皮肤软组织感染及手术后预防感染等。

安静和李雪艳在《河北科技大学学报》第27卷第4期(2006年12月)中公开了以7-ACA、对甲苯磺酰氯为主要原料合成头孢美唑，反应分四步进行，总收率为57％。

中国专利200910014972.5公开了一种头孢美唑钠化合物及其制备方法，以7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯和氰甲基硫乙酸钠在对甲苯磺酰氯存在的条件下混合反应，生成头孢美唑酸，加入氢氧化钠，制得头孢美唑钠。该方法由于使用了碱性过强的氢氧化钠，导致杂质过多，含量偏低，颜色偏深，所以产物的合成结果并不理想。

目前，国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装制得头孢美唑钠，中国也有一些厂家生产本品，但收率和产品纯度都较低，因此，研制开发本品的新型合成方法和路线具有一定的社会效益和经济效益。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种头孢美唑钠的制备方法，该制备方法具有收率高达58～62％，成本低，对环境友好，产品纯度达92％适用于工业化生产等优点。

本发明的化学反应方程式如下：

1.氰甲巯基乙酸的制备

2.头孢美唑苄酯的制备

3.头孢美唑酸的合成

4.头孢美唑钠的制备

本发明的一种头孢美唑钠的制备方法，包括：

(1)侧链氰甲巯基乙酸的制备

将氢氧化钠加入到温度为8～12℃的蒸馏水中，待完全溶解后，再依次加入巯基乙酸和氯乙腈，反应1～1.5h后，降温至10±2℃，加入氯化钠和乙酸乙酯搅拌溶解，然后滴加36％盐酸调节pH至3.5，搅拌静置分相，弃去水相，保留溶媒相浓缩至原溶媒相体积的1/8～1/10，降温至0℃～5℃备用；

(2)头孢美唑苄酯制备

a.将五氯化磷溶于二氯甲烷配成浓度为45～50wt％的溶液，于10±2℃搅拌10～20min后，加入步骤(1)制备的氰甲巯基乙酸，搅拌1～1.5h，制得侧链溶液；

b.将7-MAC溶于二氯甲烷配成浓度为1～1.5wt％的溶液，降温至-100～-10℃，加入有机碱和侧链溶液，搅拌反应1～2h后，进行分相处理，得头孢美唑苄酯；

(3)头孢美唑酸的制备

a.将三氯化铁溶于温度为-10～10℃的乙醚中配成浓度为20～25wt％的溶液，搅拌0.5～1h，加入与三氯化铁质量比2～2.5∶1的二氯甲烷，冷却备用；

b.将步骤(3)/a制备的溶液与头孢美唑苄酯按体积比1∶10混合，于-100～-10℃反应0.5～1h，然后进行分相处理后，于滤液中加入乙酸乙酯，并用30％磷酸调节pH至0.5～4.5，加入头孢美唑酸晶种，搅拌析晶3.5～5h，再经洗涤、干燥，制得头孢美唑酸；

(4)头孢美唑钠的制备

将头孢美唑酸加入到水中配成浓度为30wt％～50wt％的溶液，加入与头孢美唑酸质量比为1∶5～7的碳酸氢钠使其完全溶解，冻干制得到头孢美唑钠。

所述步骤(1)中的氢氧化钠∶蒸馏水∶巯基乙酸∶氯乙腈∶氯化钠g/g＝1∶4～6∶1～1.5∶0.5～1∶0.8～1；

所述步骤(1)中的乙酸乙酯与蒸馏水的体积比为0.8～1∶1；