[发明专利]阿扎司琼中间体的合成方法

权利要求书

1.阿扎司琼中间体的制备方法，步骤如下：

（1）将3-硝基-5-氯水杨酸甲酯加入冰乙酸中搅拌30-40分钟，加水，控温30～100℃， 加入还原铁粉，2.5-3小时加完，加毕，在温度30～100℃下反应5～10小时，得3-氨基-5氯 水杨酸甲酯混合液；

所加物料的质量比为3-硝基-5-氯水杨酸甲酯：冰乙酸：水：铁粉=1：5～10：5～10：0.5～ 1；

（2）向步骤（1）制得的混合液中加入冰乙酸，冰乙酸加量与步骤（1）中冰乙酸的用量 相同，70℃搅拌30-35分钟，硅藻土过滤，除去铁泥，得滤饼；此步骤旨在使得步骤(1)生成 的产物充分溶解在冰乙酸溶媒中；

（3）滤饼用有机溶剂冲洗，合并滤液，搅拌10-15分钟，静置30-35分钟，分出有机溶 液层；并用有机溶剂再提取一次，合并有机溶液，水洗3次，提取得3-氨基-5氯水杨酸甲酯 溶液；所述有机溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯或甲基叔丁基醚；

（4）向步骤（3）的3-氨基-5氯水杨酸甲酯溶液中加入饱和NaHCO₃溶液，饱和NaHCO₃溶液的用量与步骤（1）中冰乙酸体积相同，降温至-1℃～0℃，控制温度在-1℃-5℃滴加氯乙 酰氯，滴毕，反应2-3小时，得3-（2-氯乙酰氨基）-5氯水杨酸甲酯混合液；

所述氯乙酰氯的加量与步骤（1）原料3-硝基-5-氯水杨酸甲酯的摩尔比为1：0.9-0.95；

（5）将步骤（4）制得的3-（2-氯乙酰氨基）-5氯水杨酸甲酯混合液升温至30-40℃，搅 拌1-1.5小时；分出有机层：水相再次以有机溶剂提取一次，合并有机层，水洗三次，分出有 机层直接进行常压蒸馏，蒸馏完毕加入甲醇或乙醇为结晶溶剂，80℃下回流搅拌2-2.5小时， 得3-（2-氯乙酰氨基）-5氯水杨酸甲酯的醇溶液；所述有机溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷，乙 酸乙酯或甲基叔丁基醚；

（6）将步骤（5）的醇溶液降温至室温，析晶，离心分离，并用无水乙醇冲洗晶体；80℃ 烘干得针状晶体3-（2-氯乙酰氨基）-5氯水杨酸甲酯。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所加物料的质量比为3-硝基-5- 氯水杨酸甲酯：冰乙酸：水：铁粉=1：5：5：0.8。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）反应温度为60～70℃，反 应时间为5小时。

4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤（3）中冲洗滤饼用的有机溶剂的 用量为步骤（1）中冰乙酸体积的1.5-2倍，提取用有机溶剂的用量与步骤（1）中冰乙酸体积 相同。

5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤（5）所述的结晶溶剂为无水乙醇。

6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤（5）结晶溶剂的用量为3-硝基-5- 氯水杨酸甲酯投料量的5～10倍体积。