[发明专利]阿扎司琼中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学药物中间体的合成技术领域，特别涉及阿扎司琼中间体3-氨基-5氯水杨 酸甲酯和3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯的生产方法。

背景技术

盐酸阿扎司琼(Azasetron hydrochloride)是抗癌辅助药物，主要合成路线如下

在EP 0313393；JP 1989207290；JP 1990005415；US 4892872；Eur.Pat.Appl.， 313393，，Chem pharm Bull，1992，40(3)：624-630中报道了中间体III的合成方法是以 氯化铵，铁粉为还原剂，将硝基底物溶解在甲苯中然后滴加到还原媒介里面，经研究发现， 这种方法存在很多缺点，主要是反应无法完全，同时后处理非常麻烦，得到的产物纯度较 差，而且很难精制。尽管在《中国药物化学》杂志，10(2)，138-140；2000中，作者以盐酸 代替氯化铵，但仍需要将硝基物溶解在甲苯中滴加，硝基化合物实际上在甲苯中溶解性是 有限的，在滴加的过程中会析出，同样存在反应不完全，杂质多，后处理繁琐等问题。

在《中国医药工业》杂志34(3)，214-215；2003中，以保险粉为还原剂进行还原，我 们通过实验发现，这种方法也存在反应不完全的问题。

在现有专利文件以及其他文献中中间体IV都不单独提出而是直接投料进行下一步反 应，我们经过研究发现，这些方法得到的下一步产物纯度不好而直接影响最后一步中间体 VII及最终目标产物盐酸阿扎司琼的纯度。

发明内容

针对现有技术中反应不完全及产物纯度不理想的问题，本发明提供一种简便、有效、 连续、安全的阿扎司琼中间体的合成方法，得到的产物不仅纯度好而且成本得以降低。

术语说明：

本发明所述的阿扎司琼中间体是中间体III 3-氨基-5氯水杨酸甲酯和中间体IV 3-(2- 氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯。本发明所述的阿扎司琼包括阿扎司琼及其盐酸盐。

本发明方法中的物料3-硝基-5-氯水杨酸甲酯即背景技术中合成路线的式II化合物，可 以按现有技术合成，也可以通过市场购买。

发明要点：

本发明要解决的技术问题是合成中间体IV，中间体III是合成中间体IV的原料，为了 得到高含量的中间体IV，对中间体III的合成方法也进行了改进，使杂质不干扰中间体IV 的含量。中间体III也可以独立销售。

本发明的技术方案如下：

阿扎司琼中间体的制备方法，步骤如下：

(1)将3-硝基-5-氯水杨酸甲酯加入冰乙酸中搅拌30-40分钟，加水，控温30～ 100℃，加入还原铁粉，2.5-3小时加完，加毕，在温度30～100℃下反应5～10小时；得 3-氨基-5氯水杨酸甲酯混合液；

所加物料的质量比为3-硝基-5-氯水杨酸甲酯∶冰乙酸∶水∶铁粉＝1∶5～10∶5～10∶ 0.5～1；

(2)向步骤(1)制得的混合液中加入冰乙酸，冰乙酸加量与步骤(1)中冰乙酸的 用量相同，70℃搅拌30-35分钟，硅藻土过滤，除去铁泥，得滤饼；此步骤旨在使得步骤 (1)生成的产物充分溶解在冰乙酸溶媒中，为后处理提供方便；同时去除杂质。

(3)滤饼用有机溶剂冲洗，合并滤液，搅拌10-15分钟，静置30-35分钟，分出有 机层；水相用有机溶剂再提取一次，合并有机溶液，水洗3次，提取得3-氨基-5氯水杨酸 甲酯(中间体III)溶液。

(4)向步骤(3)的3-氨基-5氯水杨酸甲酯溶液中加入饱和NaHCO₃溶液，饱和 NaHCO₃溶液的用量与步骤(1)中冰乙酸体积相同，降温至-1℃～0℃，控制温度在-1℃-5℃ 滴加氯乙酰氯，滴毕。反应2-3小时。得3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯混合液；

所述氯乙酰氯的加量与步骤(1)原料3-硝基-5-氯水杨酸甲酯的摩尔比为1∶0.9-0.95。