[发明专利]维生素A中间体十四碳醛的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种维生素A的重要中间体2-甲基-4-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛(2-methyl-4-(2，6，6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-butenal)的合成方法。

背景技术

维生素A及其衍生物是一类重要的药品，用于治疗夜盲症、眼干燥症，角膜软化症，皮肤干燥症；对人体生长、发育有促进作用，能增强对疾病的抵抗能力；同时维生素A也是重要的饲料添加剂。2-甲基-4-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛(2-methyl-4-(2，6，6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-butenal，以下简称十四碳醛或C-14醛)是合成维生素A的关键中间体，如1947年，瑞士Roche公司的O.Isler等人开发的C14+C6路线中，由C-14醛开始，经Grignard反应、氢化、乙酰化、羟基溴化、脱溴化氢等操作制备维生素A乙酸酯。其反应式如下：

维生素A乙酸酯(1)

在其它专利中也提到用C-14醛来制备十五碳膦酸酯并进而制备维生素A衍生物的(Babler J.H.et.al.，US 4916250，1990-04-10；沈润溥、皮士卿等，US 6727381，2004-04-27)；具体过程是由C-14醛(3)与亚甲基二膦酸四乙酯进行Wittig-Horner缩合反应先制备1，3-二双键十五碳膦酸酯(2)，再与C-5醛缩合得到维生素A(1)，如下图：

文献中关于C-14醛的制备主要有两种方法：A.以β-紫罗兰酮(4)为原料，与氯乙酸甲酯在碱性缩合剂存在下，经Darzens缩合反应合成十四碳醛(Lomjansky J.，2-Methyl-4-(2’，6’，6’-trimethylcyclohexen-1’-yl)-2-buten-1-al，[P]Czech167，108，1977；闻韧主编，药物合成反应，化学工业出版社，1988年第一版)，如下图：

B.以β-紫罗兰酮(4)为原料，与甲基锍鎓盐在碱存在下先制成末端环氧化物，再由溴化镁催化开环得到中间体3-位双键十四碳醛(3A)；3-位双键的十四碳醛可以在碱催化下重排为更稳定的2-位双键十四碳醛(3)(Rosenberger et.al.，US 4000131，1976-10-28)，如下图：

上述两种方法都存在一定缺点，A法需要大大过量的氯乙酸甲酯和碱；B.法要用到昂贵的碘甲烷，有污染的二甲硫醚和危险的强碱DMSO钠盐，较难应用于工业生产。

发明内容

本发明所要解决的问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种简捷的反应路线来制备C-14醛[2-甲基-4-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛]，并进而制备维生素A的方法。

为此，本发明采用如下的技术方案：C-14醛(III)的制备方法，以β-环柠檬醛(V)(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-甲醛)为原料先与C-4膦酸酯(VI)(2-甲基-3-膦酸二乙酯基-1-甲氧基丙烯)经Wittig-Horner缩合反应制备化合物C-14烯醇醚(VII)(1-甲氧基-2-甲基-4-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-1，3-丁二烯)；然后C-14烯醇醚(VII)在酸催化下水解得到目标化合物C-14醛(III)(水解时双键移位)，合成路线如下：

所述的反应原料β-环柠檬醛(V)和C-4膦酸酯(VI)都由浙江医药股份有限公司新昌制药厂提供；也可以按照相关文献制备。

如原料C-4膦酸酯(VI)可以按照相关文献制备(Bulletin de laSociete Chimique de France，(11)，4186-94；1967)：

而另一个β-环柠檬醛(V)可由α-环柠檬醛在碱催化下重排制备(Alain F.L.C.，Johan L.The Preparation of All-Trans Uniformly13C-Labeled Retinal via a Modular Total Organic Synthetic Strategy.Emerging Central Contribution of Organic Synthesis toward the Structureand Function Study with Atom