[发明专利]喹诺酮类药物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体地说是一种喹诺酮类药物的制备方法。

背景技术

喹诺酮类药物所涵盖的药物有游离左氧氟沙星、环丙沙星、恩诺沙星、加替沙星或其水合物或其与酸成盐物，喹诺酮类药物是人工合成的含4-喹诺酮母核的抗菌药物，其对细菌的DNA螺旋酶(DNA-gyrase)具有选择性抑制作用，从而抑制细菌的DNA合成，导致DNA降解及死亡。该类药物因其抗菌谱广，抗菌活性强，不良反应少等优点(据最新报道，有些品种已突破了抗菌概念，在抗病毒、抗肿瘤方面也有新进展)，临床上得到了广泛应用，并成为国内外众多制药企业竞相开发和生产的热门药品。

左氧氟沙星(Levofloxacin)、环丙沙星(Ciprofloxacin)、恩诺沙星(Enrofloxacin)和加替沙星(Gatifloxacin)及其水合物的结构式可表示如下：

左氧氟沙星半水合物：R¹+X＝-CH(CH₃)-CH₂-O-桥键(碳原子与喹诺酮环上的氮原子相连接)，R³＝F，R⁴＝R⁶＝H，R⁵＝甲基，n＝1/2；

左氧氟沙星一水合物：n＝1，其它同上；

环丙沙星：X＝环丙基，R¹＝R⁴＝R⁵＝R⁶＝H，R³＝F，n＝0；

恩诺沙星：X＝环丙基，R¹＝R⁴＝R⁶＝H，R³＝F，R⁵＝乙基，n＝0；

加替沙星：X＝环丙基，R¹＝甲氧基，R³＝F，R⁴＝R⁵＝H，R⁶＝甲基，n＝0。

以上四种喹诺酮类化合物与酸成盐后实际应用的组成形式为左氧氟沙星盐酸盐一水合物、左氧氟沙星乳酸盐半水合物、环丙沙星盐酸盐一水合物、环丙沙星乳酸盐和加替沙星甲磺酸盐。

采用哌嗪衍生物(III)与喹诺酮羧酸母核(II)发生亲核取代反应，通过哌嗪衍生物式(III)中的仲胺氮原子取代喹诺酮羧酸母核(II)环上的-R²来合成喹诺酮类化合物(I)。合成路线如下：

据现有专利文献报道，在有机或无机缚酸剂作用下，该亲核取代反应均在强极性有机溶剂中进行。

US20060276463A1、US20070244317A1、US20070244318A1、EP145194B1、WO2006030452A1、WO2006048889等及其同族专利公开了哌嗪衍生物(III)与喹诺酮羧酸母核(II)在碳酸氢盐、碳酸盐、有机胺或吡啶作用下，分别在二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺等高沸点极性有机溶剂中发生亲核取代反应制得左氧氟沙星及其水化合物。

Ger Offen 3033157(1982)、CA 97：55793u(1982)、CA102：185097c(1985)和日本公开特许84-204194报道了式(III)的哌嗪衍生物与式(II)的喹诺酮羧酸母核在有机极性溶剂中直接反应制得环丙沙星；Span2013307(1990)、CA102：185097c(1985)报道了式(III)的哌嗪衍生物与式(II)的喹诺酮羧酸母核在缚酸剂作用下于极性有机溶剂中反应制得环丙沙星；PCT 7993(1988)、PCT7998(1988)、CA111：39385q(1989)和CA110：73110d(1989)报道了先将式(II)的喹诺酮羧酸母核与三氟化硼或其络合物反应生成中间体，再与式(III)的哌嗪衍生物反应并经水解制得环丙沙星。