[发明专利]一种双环化合物的制备方法及纯化工艺

说明书

技术领域

本发明涉及有机化合物的合成领域，尤其涉及一种Corey内酯的制备方法。

背景技术

Corey内酯是制备前列腺素的关键中间体，例如制备地诺前列素(Dinoprost)、地诺前列酮(Dinoprostone)、乌诺前列酮(Unoprostone)、前列地尔(Prostaglandin E1)、卡前列素(carboprost)、拉坦前列素(Latanorost)、比马前列胺(Bimatoprost)、曲沃前列素(Travoprost)等，均可以用Corey内酯合成制备。Corey内酯的特点是在五员环上紧密排列的四个手性，如何在反应中有效的控制这四个手性，一直受到有机化学家的广泛关注。因此研究Corey内酯合成和纯化工艺具有重要的意义。

文献(Tetrahedron Vol.48，No.41，pp.10345-10352.1992)报道了一种Corey内酯的合成方法，它是将化合物B在酸催化下与多聚甲醛发生Prins反应，然后酸水解得到Corey内酯(具体流程见附图1)，但是其缺点是必须使用纯的B作为起始原料，而要得到纯的B相当困难，需要经历数步反应。例如文献(J Am Chem Soc，1973，95(21)：7171-7172)报道B的制备方法(具体流程见附图2)，但是起始原料应用到易燃品金属钠和昂贵试剂手性硼烷，数步超低温反应，步骤繁琐，不利于工业化生产。文献(Biotechnology andBioengineering Vol.92.No.6，2005，702-710)以1为原料，采用CHMO菌进行生物转化，顺利得到98％ee值的B，采用柱层析分离A和B(具体流程见附图3)，但是由于A和B的极性非常接近，薄层层析TLC的R_f值相差不到0.1，导致分离相当困难，并且利用的洗脱剂为昂贵溶剂正己烷和甲叔醚，无法工业化生产。此外，发明人经过多次尝试，当混合物中A和B的重量比接近1∶1时，用现有技术中的方法难以结晶纯化，即使析出晶体，收率也是极其低下，收率不到10％，亦无法工业化生产，只有当A和B的重量比接近1∶9-99时，A化合物才能以较高收率析出晶体。但是要得到该比例的A和B的混合物，正如前面所阐述的，相当困难。

因此，综上所述，本领域迫切需要提供一种简便易行、又有利于工业化生产的Corey内酯制备方法。

发明内容

本发明旨在提供一种Corey内酯的制备方法。

在本发明的第一方面，提供了一种Corey内酯的制备方法，所述Corey内酯是如式F所示的化合物，所述方法包括步骤：

(1)将如式A所示的化合物和如式B所示的化合物的混合物和多聚甲醛混合，进行Prins反应，得到如式C所示的化合物和如式D所示的化合物的混合物；

(2)将如式C所示的化合物和如式D所示的化合物的混合物进行水解反应，得到如式E所示的化合物和如式F所示的化合物的混合物；和

(3)将如式E所示的化合物和如式F所示的化合物的混合物结晶，得到纯化的如式F所示的化合物；

在另一优选例中，所述的如式A所示的化合物和如式B所示的化合物的混合物的比例为1∶0.8-1.2，优选1∶0.9-1.1。

在另一优选例中，所述的如式A所示的化合物和如式B所示的化合物的混合物来自于发酵产物。

在另一优选例中，所述Prins反应的催化剂为浓硫酸；

在另一优选例中，所述Prins反应的反应温度为70-110℃。

在另一优选例中，步骤(2)中的水解反应催化剂为强酸性阳离子交换树脂。

在另一优选例中，步骤(2)中所述反应时间为5-36h。

在另一优选例中，所述步骤(3)包括以下步骤：

(3a)将如式E所示的化合物和如式F所示的化合物的混合物和第一有机溶剂混合，升温溶解得到溶液1；

(3b)将溶液1和第二有机溶剂混合，得到溶液2；和

(3c)将溶液2降温，得到纯化的如式F所示的化合物；

所述的第一有机溶剂选自下述的一种或一种以上的混合：酮类溶剂R₁-C(O)-R₂、醇类溶剂R₃-OH；所述的R₁和R₂为C1-C3直链或带有支链烷基，所述的R₃为C1-C4直链或带有支链烷基；