[发明专利]一种5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶中间体及伏立康唑的制备方法

权利要求书

1.一种5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶的制备方法，包括下列步骤：

1)向可选择地溶于溶剂中的α-氟代丙酰乙酸甲酯或α-氟代丙酰乙酸乙酯通入氨气进行反应，得到丙酰基上的羰基烯胺化的产物；

2)将步骤1)得到的烯胺化产物与甲酰胺在碱作用下进行环合，得到5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述溶剂为甲醇、乙醇或它们的混合物。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述碱为甲醇钠、乙醇钠或它们的混合物。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱与α-氟代丙酰乙酸甲酯或α-氟代丙酰乙酸乙酯的摩尔比为2～4∶1。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，反应时间为10～24小时。

6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述方法的步骤1)中的反应控制在50℃以下。

7.根据权利要求4的所述方法，其特征在于，所述方法中步骤2)包括：将步骤1)所得的烯胺化产物先与甲酰胺混合后，然后滴加到含有碱的有机溶剂中。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述含碱的有机溶剂的温度控制在50-55℃。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述含碱的有机溶剂为含有甲醇钠的甲醇溶液。

10.一种伏立康唑的制备方法，包括权利要求1-9任一项所述的制备中间体5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶的步骤，以及下列步骤：

3)将得到的5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶与三氯氧膦反应得到5-氟-6-乙基-4-氯嘧啶；

4)将5-氟-6-乙基-4-氯嘧啶与NBS反应得到α位溴化的6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶；

5)将α位溴化的6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶与1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮反应得到伏立康唑消旋体。