[发明专利]一种5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶中间体及伏立康唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学药物合成领域，更具体地说，涉及一种5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶中间体及伏立康唑的制备方法。

背景技术

伏立康唑是氟康唑衍生物，属三唑类抗真菌剂，是一种新型的抗真菌药，具有抗菌谱广，抗菌效力强的特点，该药是由美国辉瑞公司研发，并于2002年在美国首先上市。临床上主要用于治疗急性或慢性深部真菌感染。

伏立康唑用作人类和动物的化学治疗剂，其能有效地治疗多种细菌引起的感染，也可用于材料的防腐。它的分子式如式(I)所示，其合成必须要用到的重要中间体5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶如式(II)所示。

关于中间体5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶的合成方法，现有文献中最常见的有如下两种。一种是，辉瑞公司的公布号为WO9706160的PCT专利中公开的方法：以5-氟脲嘧啶为原料，首先用三氯氧膦将其氯代，氯代产物用格氏试剂在其6-位上一个乙基，然后氧化成嘧啶环，再用氢氧化钠，然后在钯炭作用下脱氯得到5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶。该专利所公开的方法其反应条件虽然不是很苛刻，但起始原料价格不便宜，而且第二步氧化后反应不容易处理，反应过程中还使用到了钯炭，这不仅使成本增加而且在实际操作中具有一定的难度，不利于工业化生产。该专利公开的合成方法的反应步骤如下：

另一种是，辉瑞公司的公布号为EP0440372的欧洲专利中公开的方法：以α-氟代丙酰乙酸乙酯为起始原料，用甲醇钠作碱，与醋酸甲脒直接环合得到5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶。在该方法中，其中的环合反应要用到比较昂贵的醋酸甲脒，导致此方法成本较高，并且操作具有一定的危险性，产率较低，不利于进行工业化生产。上述专利公开的合成方法的反应步骤如下：

发明内容

因此，本发明的目的在于解决现有技术中合成伏立康唑中间体5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶的方法成本高、产率低、不利于工业化生产的问题。

为了解决上述问题，本发明提供了一种原料易得、路线简单、反应条件温和的5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶的制备方法，包括下列步骤：

1)将α-氟代丙酰乙酸甲酯或α-氟代丙酰乙酸乙酯溶于溶剂中，然后通入氨气进行反应，得到丙酰基上的羰基烯胺化的产物；

2)将步骤1)得到的烯胺化产物与甲酰胺在碱作用下进行环合，得到5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶。

上述制备方法中，反应溶剂为甲醇、乙醇或它们的混合物，优选为甲醇。

步骤2)中所述碱为甲醇钠、乙醇钠或它们的混合物，优选为甲醇钠。

其中，所述碱与α-氟代丙酰乙酸甲酯或α-氟代丙酰乙酸乙酯的摩尔比为2～4∶1，反应时间为10～24小时。

本发明还提供了一种制备5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶的方法，包括下列步骤：

1)在甲醇溶剂中，以α-氟代丙酰乙酸甲酯或α-氟代丙酰乙酸乙酯为原料，通入氨气，得到丙酰基上的羰基烯胺化的产物；

2)将步骤1)得到的烯胺化产物与甲酰胺在甲醇钠的作用下进行环合，得到5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶。

作为优选的实施方案，所述方法步骤1)中的反应控制在50℃以下。

作为优选的实施方案，所述方法中步骤2)包括：将步骤1)所得的烯胺化产物先与甲酰胺混合后，然后滴加到含有碱的有机溶剂中；并进一步优选，所述含碱的有机溶剂的温度控制在50-55℃；并进一步优选，所述含碱的有机溶剂为含有甲醇钠的甲醇溶液。

本发明还提供了一种制备伏立康唑的方法，包括步骤：

1)将α-氟代丙酰乙酸甲酯或α-氟代丙酰乙酸乙酯溶于溶剂中，然后通入氨气进行反应，得到丙酰基上的羰基烯胺化的产物；

2)将步骤1)得到的烯胺化产物与甲酰胺在碱作用下进行环合，得到5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶；以及

3)将得到的5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶与三氯氧膦反应得到5-氟-6-乙基-4-氯嘧啶；

4)将5-氟-6-乙基-4-氯嘧啶与NBS反应得到α位溴化的6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶；

5)将α位溴化的6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶与1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮反应得到伏立康唑消旋体。

其中，上述制备伏立康唑的方法中，反应溶剂为甲醇、乙醇或它们的混合物，优选为甲醇。

步骤2)中所述碱为甲醇钠、乙醇钠或它们的混合物，优选为甲醇钠。