[发明专利]曲马多多囊泡脂质体及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种曲马多的缓释脂质体注射制剂及其制备方法，特别涉及一种曲马多多囊泡脂质体及其制备方法。

背景技术：

曲马多(Tramadol)为中枢性阿片镇痛剂，具有两个相互补充的不同作用机制：对μ受体有弱的亲和力，约为吗啡的1/6000；同时在中枢神经系统(CNS)疼痛途径中抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取。其O-去甲基代谢物(M1)也有镇痛作用，对μ受体的亲和力为母体的200倍，曲马多的镇痛强度在同等剂量时，相当于吗啡的1/5，单剂量口服曲马多37.5mg，血药浓度于1.8小时后达到峰值，右旋和左旋盐酸曲马多血药浓度的峰值分别为64.3ng/ml和55.5ng/ml。目前临床中重度疼痛病人，主要使用的镇痛药为阿片类药物。大多数病人希望尽可能减少给药次数，而在一些情况下，如手术后或年老病人，口服给药不能满足给药方案的要求，因此需要制成缓释注射液，曲马多剂量适中安全范围高，适合制成缓释制剂。

Kim(Biochim Biophys Acta，1983，728(3))最先采用复乳法制备得多囊泡脂质体(Multivesicular Liposomes，MVLs)，研究表明，MVL内部是由许多水性腔室以非同心圆的形式构成，各水性腔室之间以脂质双分子层相隔，中性脂质作为支持物分布在相邻水性腔室的交接点处，形成牢固的拓朴结构，其粒径一般为5～50μm。传统脂质体以现有技术一般难以达到水溶性药物的高包封和低渗漏，多囊泡脂质体与之相比具有包封率高、包封体积大、药物渗漏少等众多优点，尤其适用于包封水溶性小分子和生物活性大分子药物。因其非同心圆的拓扑结构，使得多泡脂质体在注射部位形成药物“储库”，随着磷脂双分子层的不断代谢，包封在囊泡中的药物逐步释放至血液或病变部位，发挥很好的延迟释放作用。通过调节制备过程中的参数和处方比例，可以控制药物释放时间在几天之内。

然而，目前存在的问题是：由于不同的药物活性成分有不同的理化性质和作用机理，其制备包封率和药物释放有较大差异，因此针对具体药物及其释放要求，需研究采用特定的处方和工艺。

发明内容：

本发明要解决的技术问题即为上述课题，提供一种具有缓释作用的曲马多多囊泡脂质体的制备方法，该制备方法中的工艺参数和处方比例选择合理，制备的药物包封率和缓释效果好。该目的是通过以下步骤实现的：

①将天然或人工合成的磷脂、胆固醇、中性脂质溶于有机溶剂中，作为有机相，其中磷脂在有机相中的摩尔浓度为5～50mmol/L，中性脂质在有机相中的摩尔浓度为1～10mmol/L，磷脂与胆固醇的摩尔比为1∶2～4∶1；

②将曲马多溶于水中使其浓度为10～500mmol/L，作为内水相；

③将步骤②中所得内水相加入等体积的有机相中，剪切混合乳化制得油包水型初乳；

④配置1～100mmol/L的氨基酸溶液，在配置好的氨基酸溶液中添加占其重量的0.1～9％的渗透压调节物质和/或0.01％～10％的表面活性剂作为外水相，将外水相加入步骤③中制备的油包水型初乳中，混合形成水包油包水型复乳，即W/O/W型复乳，其中所述的外水相和油包水型初乳的体积比为1∶1～10∶1；

⑤将得到的水包油包水型复乳加入步骤④中配置的氨基酸溶液中，其中水包油包水型复乳与氨基酸溶液的体积比为3∶1～1∶3，通入氮气或二氧化碳吹干除去复乳中的有机溶剂，得到脂质体的混悬液；

⑥将脂质体的混悬液溶于1～100倍体积步骤④中配置的氨基酸溶液，然后离心处理，倾去上清液，收集下层脂质体混悬液，得曲马多多囊泡脂质体。