[发明专利]新型苯胺喹唑啉衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型的苯胺喹唑啉衍生物及其制备方法和它们治疗肿瘤的用途。

背景技术

近年来，癌症已成为人类致命的疾病之一，化疗是抑制肿瘤生长和癌细胞扩散、使肿瘤消退的重要手段。多数传统的化疗药物在直接杀死癌细胞的同时也杀伤正常细胞，毒副作用强。为了提高对癌细胞作用的选择性，人们已在研究选择性地针对肿瘤细胞发生作用的抗癌药物。

酪氨酸激酶是一个重要的药物靶点，酪氨酸激酶的过度表达可以导致恶性肿瘤。因此，抑制酪氨酸激酶活性，阻断其活化的信号传导路径成为治疗肿瘤的新途径。人们已经发现了许多小分子表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，如黄酮和异黄酮类、喹唑啉类、硫代肉桂酰胺类、吡咯或吡唑并嘧啶类、喹啉类、吡啶并嘧啶和嘧啶并嘧啶类等化合物。其中喹唑啉类化合物是研究最多的抑制EGFR活性较高的一类化合物。已用于临床的Iressa和Tarceva都是喹唑啉衍生物。喹唑啉类化合物因其与ATP有相似的结合能力而成为EGFR激酶拮抗剂的首选(Klohs WD.Curr.Opin.Oncol，1997，9：562-568)。另外，EP0566226，WO9961428，WO0051587，WO0375947，WO0132651，WO9633980，WO9630347等专利所报道的抗肿瘤药物几乎都具有4-苯胺基喹唑啉的结构特征，可见，4-苯胺基喹唑啉类衍生物是一种很有效的酪氨酸激酶抑制剂。

另外，分子结构中含有喹唑啉母核的化合物还具有抗疟和抗艾滋病病毒(HIV)活性；还可用于治疗良性前列腺增生和肥大；也可预防动脉粥样硬化和冠心病。

本发明人经过长期试验研究，发现了一类抗肿瘤活性良好的新型喹唑啉类化合物，并基于该发现完成本发明。

发明内容

本发明一方面提供一种通式I的苯胺喹唑啉衍生物或其盐：

式I

其中R¹、R²、R³、R⁴各自独立地选自氢、溴、氟、氯、羟基、取代或非取代的烷基或烷氧基，取代基选自烷氧基；R¹、R²、R³、R⁴各自独立地优选为氢、溴、氟、氯、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基、2-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基等；R¹、R²、R³、R⁴各自独立地更优选为氢、溴、氟、氯、羟基、甲氧基。

R⁵选自取代或非取代的五元或六元芳基或含有一个O、N或S的杂芳基，取代基选自卤素、羟基、烷氧基、胺基、氰基、烷基、烷烯基、烷炔基；R⁵优选取代或非取代的六元芳基或含有一个O、N或S的五元杂芳基，可以列举苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基，取代基优选卤素、羟基、烷氧基、胺基、氰基、烷基、烷烯基、烷炔基；R⁵最优选苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-溴苯基、3-羟基苯基、3-溴-4-羟基苯基、3，5-二溴-4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-N，N-二甲胺基苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、2-氟-4-溴苯基、、3-烯基苯基、3-炔基苯基、4-氰基-2-氟苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基等；R⁵尤其优选苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、呋喃基。

式I的化合物或其盐优选下列化合物或其盐，其中：R¹、R²、R³、R⁴各自独立地为氢、溴、氟、氯、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基、2-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基等；R⁵优选取代或非取代的苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基，取代基选自卤素、羟基、烷氧基、胺基、氰基、烷基、烷烯基、烷炔基。