[发明专利]一种拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法，具体涉及 一种拆分消旋对羟基苯甘氨酸制备其L-(+)-和D-(-)-对羟基苯甘氨酸异 构体的方法。

背景技术

光活性对羟基苯甘氨酸具有重要的用途，可用于广谱抗生素的合成， 辅助治疗缺血性心脏病，心力衰竭，糖尿病等疾病的治疗。

光活性对羟基苯甘氨酸的制备方法包括生物酶法、化学拆分法和诱导 结晶法。

目前工业上主要通过对消旋的对羟基苯甘氨酸的邻甲苯磺酸或对甲苯 磺酸盐进行诱导结晶制备光活的对羟基苯甘氨酸，该方法成本低廉，但效 率太低。生物酶法制备光活性对羟基苯甘氨酸后提取工艺繁琐，过程中产 生的蛋白含量较高且难去除而导致光活性对羟基苯甘氨酸的品质受到了影 响。

1998年，Wynberg和Vries等人首次将组合化学方法应用于拆分中， 发明了family approach的方法，他们采用拆分剂家族(family resolving agents)代替单一的手性拆分剂对外消旋化合物进行拆分，这在拆分方法上 是一个重大的突破。他们采用等摩尔比为1∶1∶1的光活的CP1、CP2、CP3 作拆分剂，拆分消旋的对羟基苯甘氨酸，得到的光活的对羟基苯甘氨酸， 其e.e.值为95％。但上述方法中使用的拆分试剂均为光学纯，而且需三种 同时使用，和传统经典拆分使用一种光学纯拆分试剂相比，增加了对拆分 剂的要求，同时在提高拆分效率的基础上也大大增加了拆分剂的成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种收率高、光学纯度高、拆分效率高、操作 简单易行的拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法，也称为拆分消旋对 羟基苯甘氨酸制备其L-(+)-和D-(-)-异构体的方法。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明一种拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法，包括下述步骤：

用主拆分剂为左旋的环磷酸和助拆分剂环磷酸组合起来用于消旋对羟 基苯甘氨酸的拆分。将消旋对羟基苯甘氨酸和组合环磷酸拆分剂在含水的 有机溶剂中反应，加热回流至溶液澄清，搅拌，降温，析出晶体，过滤， 洗涤，滤饼处理后得到D-(-)-对羟基苯甘氨酸；滤液和水洗液处理后得到 L-(+)-对羟基苯甘氨酸。

所述的组合环磷酸拆分剂中主拆分剂左旋环磷酸的摩尔含量n₁其取值 范围为50％≤n₁＜100％，助拆分剂摩尔含量n₂其取值范围为：0％＜n₂≤50％。

所述的主拆分剂和助拆分剂不为同一种化合物，所述主拆分剂为左旋 光学纯环磷酸，助拆分剂为光学纯环磷酸，或者为消旋的环磷酸。采用的 环磷酸为下列结构。取代基R为H、Cl、OMe。

为便于描述，根据取代基不同，人为地将取代基R为H、Cl、OMe依次 命名为CP1、CP2、CP3。

所述的主拆分剂为(-)-4-(2-氯苯基)-2-羟基-5，5-二甲基-2-氧代 -1，3，2-二氧磷杂环己烷(CP2)或(-)-4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-5，5- 二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环己烷(CP3)。

所述的助拆分剂为4-苯基-2-羟基-5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧磷 杂环己烷(CP1)、4-(2-氯苯基)-2-羟基-5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧 磷杂环己烷(CP2)、4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2- 二氧磷杂环己烷(CP3)中的一种。

所述的主拆分剂和助拆分剂不为同一种化合物，是指当所述的主拆分 剂为左旋光活的CP2时，助拆分剂可以为消旋的CP1或CP3或为光学纯CP1 或CP3；当光学纯CP1或CP3作为助拆分剂时，旋光性可以与主拆分剂一致， 也可以相反。当所述的主拆分剂为左旋光活的CP3时，助拆分剂可为消旋 的CP1或CP2也可为光学纯的CP1或CP2，当光学纯CP1或CP2作为助拆分 剂时，旋光性可以与主拆分剂一致，也可以相反。

所述的消旋对羟基苯甘氨酸和组合环磷酸拆分剂的摩尔比为1∶x，其 中x取值范围为0.5＜x≤1，且主拆分剂和消旋对羟基苯甘氨酸的摩尔比大 于或等于0.5，小于1。