[发明专利]一类三氮唑的衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗真菌活性的化 合物、其制备方法、组合物及应用。

背景技术

真菌感染根据其侵入部位不同可分为浅部和深部两类。浅部真菌感染是一 种常见病、多发病，多见于皮肤和甲部；深部真菌较常见的为白色念珠菌和新 型隐球菌，发病率虽低但危害较大，感染严重时可危及生命。特别是近几十年 来，随着广谱抗菌素、皮质激素、抗肿瘤药物和免疫抑制剂的广泛使用，放射 治疗和器官移植的广泛进行，导管和插管的普遍开展，以及免疫缺陷患者尤其 是艾滋病患者的急速增加，破坏了正常菌丛的共生关系，使肌体对真菌的抵抗 力降低，从而致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升，并已成为艾滋病 和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因之一。

现有的抗真菌药物中，唑类药物是具有较好前景的一类，在临床上得到了 广泛的应用。氮唑类药物尤其对深部真菌感染的疗效较为理想，所以一直是抗 真菌药物中研究的热点。它们能抑制真菌细胞色素P450 3A依赖C14-α-脱甲基 酶(ERG11)，而这个酶是把羊毛固醇转化成麦角固醇的关键酶。其作用机制是阻 断底物羟化反应，使真菌体内羊毛甾醇14-甲基化的甾醇大量蓄积，麦角甾醇合 成缺乏，导致膜通透性和膜上许多酶活性改变，从而抑制真菌的生长。

以氟康唑(Fluconazole，FCZ)和伊曲康唑(Itraconazole，ICZ)为代表 的三氮唑类抗真菌药物是目前临床上治疗深部真菌感染的首选药物。伏立康唑 (Voriconazole，VOR)是一种新型的三唑类抗真菌药物，为氟康唑衍生物。其 结构中丙基骨架上加入1个甲基并用1个氟代嘧啶环取代了氟康唑中的1个三唑 环。经对氟康唑结构改造得到的伏立康唑不仅较之原药抗真菌谱更广，而且抗 真菌活性亦更强。

但是目前临床首选的三氮唑类抗真菌药物还是存在一些问题：氟康唑的抗 菌谱相对较窄，对曲霉菌等真菌的活性很低，且易产生耐药性；伊曲康唑存在 口服生物利用度不稳定，胃肠道刺激等问题。伏立康唑虽然毒性较小，但也较 易产生耐药性。有报道称从临床分离的851株白念珠菌中，有37.2％对氟康唑耐 药，47.6％对伊曲康唑耐药。

针对现有药物存在的局限性，除了优化改良现有药物的制剂外，使得新型 抗真菌药物研究成为全球新药研发的热点领域之一。此外，药物间的相互作用 使深部真菌感染治疗变得更加复杂，因此，临床迫切需要高效低毒、抗菌谱广、 高选择性的新型深部抗真菌药物。

利奈唑酮是一种新型的噁唑烷酮类抗菌药，具有广谱的抗菌作用，抗菌谱 包括革兰阳性菌和厌氧菌，尤其对多重耐药革兰阳性细菌具有很强的抑制作用。 其主要通过抑制细菌蛋白质合成的最早阶段而发挥抗菌活性，且与其他抗菌药 物无交叉耐药性。文献EP311090，EP609905，WO93/23384，WO93/09103， WO90/02744中都有报道。其噁唑环已被证明为抗菌活性的关键药效基团。

发明人在研究噁唑烷酮类抗菌化合物的过程中，发现本发明中的化合物具 有良好的抗真菌活性，它们的化学结构不同于任何已有的抗真菌药物，有望成 为新型的抗真菌药物。

发明内容

本发明的一个目的在于，为了克服现有三氮唑类化合物的不足，研制新型 抗真菌药物，公开了一类同时具有三氮环和噁唑环的化合物及其药用盐。

本发明的另一个目的在于，公开了通式I化合物及其药用盐的制备方法。

本发明的再一个目的在于，公开了通式I化合物及其药用盐为主要活性成 分的药物组合物。

本发明还有一个目的在于，公开了通式I化合物及其药用盐，作为抗真菌 药物方面的用途。

现结合发明目的对本发明内容进行具体描述。

本发明所涉及的通式I结构的化合物及其药学上可接受的盐如下：

其中：

R¹为氢或氟；

R²为其中当A为碳时B为氮，当A为氮时B为碳；

R³为：(a)其中R⁴，R⁵为氟或氯；

(b)其中R⁴，R⁵为氟或氯；

(c)其中R⁶为氢或腈基。