[发明专利]用于口服给药的肉毒毒素制剂

说明书

本申请为分案申请，其原申请的申请日为2003年11月3日，申请号为200380102799.5(国际申请号PCT/US2003/034903)，名称为“用于口服给药的肉毒毒素制剂”。

背景技术

本发明涉及药用组合物。具体而言，本发明涉及用于口服给药的肉毒毒素药用组合物。

药用组合物可制成用于口服、静脉内、肌肉、皮下或吸入及其它途径(即灌肠、鼻内、鞘内等)给药的形式。药物(作为溶液、悬浊液、片剂、胶囊等)口服给药的益处包括治疗效果快，并且方便患者。

已知药物口服给药在胃肠道中的目标部位产生直接效果，这与药用组合物吸收到患者循环系统后(即抗酸药、缓泄药)由其活性成份产生治疗效果相反。通过粘膜粘附、漂浮、沉淀、扩张机制或通过同时给药延缓胃排空的药剂可对固体剂型药物的胃潴留(gastric retention)进行控制。

粘膜粘附是一种将合成及天然大分子在体内粘附到粘膜表面的方法。然后如果将上述物质掺入药物制剂中，可提高粘膜细胞对药物的吸收或延长药物在该部位的释放时间。对于合成聚合物，如壳聚糖、卡波泊尔(carbopol)和卡波姆(carbomer)，生物/粘膜粘附机制是大量不同的物理化学相互作用的结果。生物的生物/粘膜粘合剂，如植物凝集素表现出与细胞表面和粘蛋白的特异性相互作用，从而被视为“第二代”生物粘合剂。Woodley，J.，Bioadhesion：new possibilities for drugadministration？，Clin Pharmacokinet 2001；40(2)：77～84。粘膜粘附用于使口服剂型具有抵抗胃壁强大推进力的能力。通过使用粘膜粘附作为胃保持力(gastroretentive force)可克服胃粘膜不断产生粘液以代替由于蠕动收缩以及胃内容物的稀释而损失的粘液。

对粘膜粘附纳米粒子系统(mucoadhesive nanoparticulatesystem)，包括脂质体和聚合纳米粒子已有评价。通过将粘膜粘附聚合物，如壳聚糖和卡波泊尔涂覆到粒子系统的表面可使其具有粘膜粘附力。上述表面修饰的可行性已通过测量ζ电势得到证实。评价方法包括粒子计数法，该方法使用Coulter计数器对聚合物涂覆的脂质体进行计数。粘膜粘附纳米粒子已用于口服给药的肽药物，并且比无涂覆的系统更有效，作用时间更长。Takeuchi H.等，Mucoadhesive nanoparticulatesystems for peptide drug delivery，Adv Drug Deliv Rev 2001年3月23日；47(1)：39～54。

粘膜粘附药物递送设备与传统剂型相比具有几个优势，包括具有通过控制药物向身体的释放优化其疗效的能力。已有显示多种聚(丙烯酸)(PAA)水凝胶能抑制胃肠酶，如胰岛素的水解活性，从而提高药物的生物药效率。丙烯酸基聚合物可用于将粘膜粘附递送系统(deliverysystem)附着到粘膜上。由亲粘膜性的(mucophilic)共聚物，如聚(乙二醇)(PEG)接枝到聚合物主链上所修饰的聚合物水凝胶可促进粘附过程。这是因为所述接枝链能从网络扩散到粘膜层。P(AA-g-EG)膜可通过UV引发的自由基溶液聚合合成。不同类型的水凝胶可用不同摩尔进料比的AA∶PEG合成。聚合物水凝胶的特征在于粘膜粘附，以量化PEG接枝的链对粘膜粘附的影响。使用张力仪可测定生物粘附的键合强度，并从而计算粘附功。含有40％AA和60％PEG(40∶60AA/EG)的水凝胶可表现出最强的粘膜粘附。上述结果可归因于两单体的协同作用。AA官能团可允许聚合物形成多个氢键并使其出现大程度扩张。PEG粘合剂(tether)用作粘膜粘附的促进剂(promoter)。它们渗透到粘膜中并桥接碱性水凝胶和粘液。上述结果还可根据最近粘膜粘附中表面覆盖的Huang-Peppas模型(2002)和链长度效应解释。

漂浮作为潴留机制需要有可使剂型在其上漂浮的液体存在，并且还假定患者在GRI过程中保持直立姿势，因为在仰卧姿势中，幽门位于胃体上方并将加速漂浮物质的排空。因此，漂浮可作为口服制剂胃潴留的基本原理。