[发明专利]一种具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及甾体化合物的一种制备方法，尤其涉及具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法。

背景技术

糖皮质激素是维持生命所必需的，人体内的糖皮质激素是由肾上腺皮质束状带细胞合成和分泌，对蛋白质、糖、脂肪、水、电解代谢及多种组织器官的功能有要影响。超生理量的糖皮质激素具有抗炎、抗感染、抗内毒素、抗过敏、抗休克和抑制免疫反应等多种药理作用，常被运用于治疗各类应激反应、免疫性疾病和炎症状态。目前主要用于活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、急性白血病等治疗，也用于某些感染的综合治疗。

糖皮质激素类药物与甾体化合物具有相通的骨架甾核，故也称甾体类药物，临床上常用的糖皮质激素类药物有氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼松、地塞米松、倍他米松等。孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮则是制备具有16-β-甲基甾体类药物的重要中间体，在孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮的制备方面，我们没有检索到相关专利文献，在相关文献报道方面，我们检索到【题名】我国利用剑麻皂素合成甾体药物的研究进展，【作者】韩广甸马兆扬，【机构】北京东方华亚手性药物研究所，北京100024，【刊名】中国医药工业杂志.2002，33(9).-459-464，【摘要】介绍了由5a-孕甾-16-烯-3-醇-20-酮-3-醋酸酯为起始物，经甲基化、酯化、环氧化和水解得到与孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮结构一样的16-甲基-17-羟基化合物，但会产生难精制的杂质，增加了后续工段精制提纯的难度并影响最终产品的质量。

发明内容

本发明目的是提供了一种具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法，选择剑麻双烯甾体化合物I为起始物，经过环氧反应，缩酮反应，加氢反应，加成反应和水解反应，对3位，5、6位，16、17位，20位或对5、6位，16、17位，20位进行改造，得到具有16-β-甲基甾体类药物中间体甾体化合物II。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

本具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法，包括环氧反应、缩酮反应、加氢反应、加成反应和水解反应，其特征是：选取甾体化合物I为反应起始物，将其加入有机溶剂中，加入氧化剂和碱与起始物发生环氧反应，分离干燥后得到中间体环氧化物；将环氧反应制得的中间体环氧化物加入有机溶剂中，加入二醇化合物和催化剂与中间体环氧化物发生缩酮反应，分离干燥后得到中间体缩酮物；将缩酮反应得到的中间体缩酮物加入有机溶剂中，加入催化剂，通入氢气与中间体缩酮物发生加氢反应，分离干燥后得到中间体加氢物；将加氢反应得到的中间体加氢物加入有机溶剂中，滴加格氏试剂与中间体缩酮物发生加成反应，分离后得到中间体加成物；将加成反应得到的中间体加成产物加入有机溶剂中，加入酸与中间体加成产物发生水解反应，分离干燥后得到孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮。

以上所述的具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法，其化学反应原理是：

以上所述的甾体化合物I和II中的R＝OH，OCOCH₃；R₁＝OH；R₂＝CH₃；R3＝CH₃，。

以上所述的环氧反应，使用的有机溶剂包括低级醇、卤代烃类、酮类、醚类中的一种或多种，有机溶剂的加入量至少要能溶解参加反应的物质，其摩尔数一般为参加反应的起始物的60～100倍，使用的碱类包括氢氧化钠、氢氧化钾或其他无机碱，及有机碱，碱的加入方式以溶液形式，使用的氧化剂为双氧水或其他强氧化剂，参与环氧反应的起始物、有机溶剂、碱和氧化剂的摩尔比为1∶1.1～2∶1.5～3，环氧反应的温度-10℃到80℃，时间为5～24h。

以上所述的缩酮反应，使用的有机溶剂包括乙酸乙酯、甲酸乙酯、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或其他酯和甲醇、乙醇或其他醇，有机溶剂的加入量至少要能溶解参加反应的物质，其摩尔数一般为参加反应的中间体环氧化物的20～60倍，使用的二醇类化合物包括乙二醇或其他二到六个碳的二醇，使用的催化剂为对甲苯磺酸，参与缩酮反应的中间体环氧化物、二醇类化合物、催化剂的摩尔比为1∶1.5～8∶0.02～0.1，缩酮反应的温度为-10℃到80℃，时间为6～10h。