[发明专利]一种阿戈美拉汀的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿戈美拉汀的合成方法，属于化工医学合成技术领域。

背景技术

阿戈美拉汀(Agomelatine)，化学名为N-[2-(7一甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰 胺，商品名Valdoxan，是法国Servier公司研发的褪黑激素激动剂，兼有拮抗5HT_2c受体作用，它是第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症。其结构式如(1) 所示：

专利EP0447285报道的合成方法：7-甲氧基-1-四氢萘酮(2)与溴乙酸乙酯经 Reformatsky反应，硫脱氢芳构化制得7-甲氧基-1-萘基乙酸乙酯，再经水解、酰 氯化、氨化、脱水消除、还原、乙酰化制得阿戈美拉汀(1)，反应长达8步。该 步骤繁多，总收率低，并且有多步反应不稳定，反应条件苛刻，成本高，不符合 工业化要求。而且在第一步7-甲氧基-1-四氢萘酮(2)与溴乙酸乙酯经 Reformatsky反应时需要用到毒性大的苯作溶剂，对环境污染大不容易进行工业 放大。

专利EP156420报道的合成方法7-甲氧基-1-四氢萘酮(2)与氰乙酸反应制得 (7-甲氧基一3，4-二氢-1-萘基)乙腈，继以甲基丙烯酸烯丙酯为氢接受体，以Pd/C 为催化剂，在甲苯中回流制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(4)，再经还原、乙酰化共 4步反应制得阿戈美拉汀(1)。该方法中制备(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(4)时，使 用了有毒的甲基丙烯酸烯丙酯为脱氢剂和200℃以上的高温，不但会产生了大量 的环境污染和能源消耗，而且在实际的操作过程中发现该步反应的收率极低。

发明内容

本发明的目的是针对上述的不足，提供一种操作方法简单易行，反应步骤短， 反应条件温和，收率高的的阿戈美拉汀合成方法。用本发明的方法没有难以分离 的化合物，不需要有毒的溶剂参与反应，所用的大部分试剂都可从市场购买到， 适合工业化生产。

为了达到上述目的，本发明以7-甲氧基-1-四氢萘酮(2)为原料，在正丁基锂 的作用下与乙腈发生反应得到1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基乙腈(3)， 然后脱氢生成(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，再经过还原，乙酰化得到得阿戈美拉汀 (1)。

本发明的阿戈美拉汀合成方法包括

式中

a为正丁基锂，乙腈；

b为二氯二氰基苯醌(DDQ)；

c为氢化铝锂；

d为乙酰氯，碱

其特点是：

A，1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基乙腈(3)的合成

以7-甲氧基-1-四氢萘酮(2)为原料，在正丁基锂的的作用下与乙腈发生反 应，得到1-羟基-7甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基乙腈(3)。

先量取化合物(2)∶正丁基锂∶乙腈用量摩尔比为1∶(1～5)∶(1-5)，然后将 乙腈与溶剂质量的质量比为1∶(1～50)的比例混匀后滴加正丁基锂，滴完搅拌 0.5-1h，将化合物(2)用溶剂溶解滴加到反应体系中，在-78℃至0℃下反应 1-5h得到1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基乙腈(3)；所述溶剂为四氢呋 喃或乙醚。

B，(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(4)的合成

先量取化合物(3)∶二氯二氰基苯醌(DDQ)用量摩尔比为1∶(1～5)，然后， 将化合物(3)与溶剂质量的质量比为1∶(1～50)的比例混匀，加入二氯二氰基苯 醌DDQ，在50℃至150℃下反应4-20h得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(4)；所述溶 剂为醋酸或甲苯。

C，(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(5)的合成

先量取化合物(4)∶氢化铝锂用量摩尔比为1∶(1～5)然后，将氢化铝锂与溶剂质 量的质量比为1∶(1～50)的比例混匀，加入化合物(4)，在0℃至60℃下反应 5-24h；所述溶剂为四氢呋喃

D，阿戈美拉汀(1)的合成

先量取化合物(5)∶乙酰氯∶碱用量摩尔比为1∶(1～5)∶(1～5)然后，将化 合物(5)与溶剂质量的质量比为1∶(1～50)的比例混匀，加入碱，然后再加入乙酰 氯，在0℃至25℃下反应1-5h；所述溶剂为四氢呋喃.二氯甲烷，氯仿中的一 种或者两种以上的混合溶剂，所用碱可以为三乙胺，吡啶。