[发明专利]一种头孢唑肟钠脂质体注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，涉及到了一种头孢唑肟钠制剂，具体地说涉及到 了以特定的原辅料和制备工艺制备头孢唑肟钠脂质体注射剂的方法。

技术背景

头孢唑肟钠，化学名称为：[6R-[6(，7((Z)]]-7[[2，3-二氢-2-亚氨基-4-噻唑基)(甲 氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分 子式C₁₃H₁₂N₅NaO₅S₂，分子量405.38，结构式为：

头孢唑肟钠属第三代头孢菌素，具广谱抗菌作用，对多种革兰阳性菌和革兰 阴性菌产生的广谱内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)稳定，对大肠埃希 菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，铜绿假单 胞菌等假单胞菌属和不动杆菌属对本品敏感性差。头孢唑肟钠对流感嗜血杆菌 和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用。头孢唑肟钠对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球 菌的作用较第一、第二代头孢菌素为差，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肠球菌 属对本品耐药，各种链球菌对本品均高度敏感。消化球菌、消化链球菌和部分 拟杆菌属等厌氧菌对本品多呈敏感，艰难梭菌对本品耐药。头孢唑肟钠作用机 制为通过抑制细菌细胞壁粘肽的生物合成而达到杀菌作用。适用于敏感菌所致 的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、 骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病。

上市销售的头孢唑肟钠制剂为原料直接无菌分装的粉末，稳定性差，长期放 置有关物质明显增大，复溶不好，生物利用度低。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种包裹率高、毒副作用小的头孢唑肟钠脂质体冻干 制剂。面对现有技术所制备的本品种，生物利用度低，复溶性较差，用药安全 性得不到保障，本发明人提出设想，利用脂质体基质对主药进行包裹，提高药 物稳定性。通过参阅文献资料和大量的试验总结改进，实现了本发明。

本发明的技术方案如下：

本发明提供一种头孢唑肟钠脂质体冻干制剂，包含以下的组分：头孢唑肟钠、 缓冲盐体系、脂质体基质、冻干赋形剂、抗氧化剂，其特征在于其中所述的缓 冲盐体系是由磷酸二氢钠和磷酸氢二钠组成，所述的脂质体基质为磷脂和胆固 醇的混合物。

本发明上述所述的头孢唑肟钠脂质体冻干制剂，其特征在于所述的缓冲盐体 系是含有1～10％(mg/ml)磷酸二氢钠和5～30％(mg/ml)的磷酸氢二钠的磷酸 盐溶液，缓冲盐体系的pH值为6.5～8.0；作为优选，上述所述的缓冲盐体系是 含有5％(mg/ml)磷酸二氢钠和15％(mg/ml)的磷酸氢二钠的磷酸盐溶液，缓 冲盐体系的pH值为6.5～8.0。

优选地，本发明上述所述的头孢唑肟钠脂质体冻干制剂，其特征在于所述的 脂质体基质为磷脂∶胆固醇质量比为1～3∶2的混合物；更优选地，上述所述的 脂质体基质为磷脂∶胆固醇质量比为1∶1的混合物。

优选地，上述所述的头孢唑肟钠脂质体冻干制剂，其特征在于所述的磷脂为 蛋黄卵磷脂和/或大豆卵磷脂。

优选地，上述所述的头孢唑肟钠脂质体冻干制剂，其特征在于所述的冻干赋 形剂可以选自甘露醇、海藻糖、山梨醇、甘氨酸、氯化钠、D-葡萄糖、乳糖中 的一种或两种以上，最优选地，所述的冻干赋形剂选自甘露醇、氯化钠、乳糖。

优选地，上述所述的头孢唑肟钠脂质体冻干制剂，其特征在于所述的抗氧化 剂可以选自硫脲、维生素E、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、二丁基羟基甲苯中的一种 或两种以上，最优选地，所述的抗氧化剂选自硫脲或维生素E。

作为本发明优选方案，上述所述的头孢唑肟钠脂质体冻干制剂，其特征在于 按重量份计算，头孢唑肟钠10份、脂质体基质18～92份、冻干赋形剂8～36份、 抗氧化剂3～14份。

作为本发明另一发明目的，还提供了上述所述的头孢唑肟钠脂质体冻干制剂 的制备方法，其包括如下步骤：

1)把磷酸二氢钠和磷酸氢二钠溶解在注射用水中，配成磷酸盐缓冲液，用pH 值调节剂调节pH值为6.5～8.0；

2)把磷脂和胆固醇在有机溶剂中熔融，加入pH值为6.5～8.0的磷酸盐缓冲液， 搅拌混合均匀，待有机溶剂挥发完全，转移至组织捣碎器中高速搅拌 10～30min，过滤，灭菌；