[发明专利]兽用头孢噻呋盐酸盐的肺靶向微球及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于兽用抗生素制剂技术领域，具体地说，涉及一种头孢噻呋盐酸盐的肺靶向微球及制备方法。

背景技术

头孢噻呋又名塞得福（ceftiofur），是一种头孢类抗生素，抗菌谱广、抗菌活性强，是美国法玛西亚普强公司创制的第一个动物专用的头孢噻呋类抗生素，自从1988年被FDA批准用于治疗牛的呼吸系统感染以来，因其优良的抗菌活性及体内动力学过程，现在国内外兽医临床上的应用日趋广泛。

头孢噻呋为酸碱两性化合物，可与氢氧化钠及盐酸反应生成酸性可溶性盐及碱性可溶性盐，其钠盐及盐酸盐的干燥粉末很稳定。由于头孢噻呋具有的上述优点，对临床及标准菌株具有较大的抗菌活性；具有稳定的β-内酰胺环，不易产生耐药性及交叉耐药性，尤其可用于易产生耐药性的金黄色葡萄球菌感染，在世界各地广泛应用，被许多专家推荐为抗菌的首选药物。该药通过作用于转达肽酶而阻断粘肽的合成，粘肽是细菌细胞壁的重要组成成分，故可使细菌细胞壁缺失而死亡，能够达到快速杀菌的效果。

但由于长期广泛的使用，许多病原菌已经对头孢噻呋产生了一定的耐药性，从而导致药物治疗效果的降低。如在治疗肺部疾病时，要使药物在肺部组织达到有效浓度，势必要增加药物的剂量，由此容易造成药物在其他组织中残留的提高以及产生一些对机体有害的毒副作用。

肺靶向制剂给药能将治疗药物最大限度的集中于肺部组织，使治疗药物在肺部浓集，超出传统制剂的数倍乃至数百倍，且治疗效果会明显提高；同时减少药物的用量，可便于控制给药的速度和方式，还可降低药物的不良反应，达到高效低毒的治疗效果。另外，由于靶向制剂提高了抗菌效率，因此有可能降低细菌对药物产生抗药性的可能，从而延长兽医临床更有效地使用抗菌药的时间。

因此如何解决兽用头孢噻呋普通制剂由于药物剂量增加造成药物在其他组织中残留的提高以及产生对机体有害的毒副作用、而且由于长期的使用，许多细菌对药物产生抗药性，导致药物治疗效果降低的问题，而提供一种头孢噻呋肺靶向制剂，则是本发明的课题。

发明内容

本发明提供了一种兽用头孢噻呋盐酸盐的肺靶向微球及制备方法，可以解决现有技术存在的由于药物的组织选择性低而造成在其他组织的浓度提高从而对机体产生有害的毒副作用、而且药物的治疗效果不好的问题。

为解决上述技术问题，本发明采用下述技术方案予以实现，

一种兽用头孢噻呋盐酸盐的肺靶向微球，所述微球以头孢噻呋盐酸盐为原料，以明胶为载体，头孢噻呋盐酸盐与明胶的重量比为1︰3~30。明胶是一种天然生物大分子材料，在体内具有较好的生物可降解性，且明胶来源广泛，价格较低，因此有实现工业生产的潜力。

为了使制备的微球的粒径范围实现肺靶向要求，所述微球的粒径范围为7～30μm，达到肺靶向微球对粒径的要求。根据教科书《药剂学》419页，大于7~10μm的微球通常被肺部的最细毛细血管床以机械过滤方式截留，从而达到肺靶向。

一种兽用头孢噻呋的肺靶向微球的制备方法，其特征在于包括如下步骤︰

1）按照重量比为1︰3~30的比例分别称取头孢噻呋盐酸盐与明胶，将明胶在40~50℃水中溶胀完全，将头孢噻呋盐酸盐溶解到明胶溶液中，超声使其分散完全；

2）量取一定量液体石蜡于三角烧瓶中，加入乳化剂，置于40~50℃水浴中分散完全，上述头孢噻呋盐酸盐与明胶混合溶液与液体石蜡的体积比为1:5~1:40；

3）将溶有头孢噻呋盐酸盐的明胶溶液逐滴加入到三角烧瓶中，700~1900rpm转速下，40~50℃搅拌乳化10~20min，后转入冰浴中乳化25~45min；

4）加入体积浓度1~7%戊二醛溶液固化0.5~2h；加入相应浓度的甘氨酸溶液反应20~40min，屏蔽戊二醛中未反应的醛基；

5）在上述溶液中加入异丙醇，脱水20~50min，明胶溶液与异丙醇的体积比1:5~1:20；抽滤后加入丙酮，丙酮与液体石蜡体积比2：10~6：10，抽滤，重复数次，直到完全去除液体石蜡；

6）用丙酮分散后用分样筛筛选微球，将下层筛选出的液体抽滤除去丙酮后室温干燥，即得肺靶向微球。

进一步地，上述步骤2）中头孢噻呋盐酸盐与明胶混合溶液（水相）与液体石蜡（油相）的体积比为优选1:10~1:30。

进一步地，上述步骤2）中乳化剂采用Span80、Tween80。

进一步地，所述明胶浓度范围为5%~20%。这里的浓度是指明胶的质量与水的体积之比，即1g/100ml；