[发明专利]一种西他列汀游离碱的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种西他列汀游离碱的制备方法。

背景技术

西他列汀(sitagliptin)是FDA批准上市的一种新型抗II型糖尿病药物，是 第一个用于治疗II型糖尿病药的二肽基肽酶-IV抑制剂药物。西他列汀作用机 制不同于以往的口服降糖药，它通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛 素的能力，在血糖升高时增加胰岛素的分泌，从而控制糖尿病患者的血糖水平。 临床研究表明西他列汀是一个口服有效、市场前景良好的药物，单用或与二甲 双胍、吡格列酮合用都有显著的降血糖作用，且服用安全、耐受性好、不良反 应少。西他列汀(sitagliptin)结构式如下：

目前关于西他列汀的合成尤其是其游离碱的合成存在成本高、操作复杂等 缺陷，无法实现大规模生产。西他列汀游离碱结构式如下：

WO2004085378、WO2005020920和WO2005097733公开了以7-[3-氨基-1- 氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁烯基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3- α]并吡嗪为原料，以铑和铱等贵金属的配体络合物为手性催化试剂对双键进 行催化加氢还原，可得到高手性纯度的西他列汀游离碱，反应方程式如下：

该方法简单，易操作，但是昂贵的金属催化剂不易回收、不能套用，导致 西他列汀游离碱的生产成本非常高，不适于工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足，提供一种适于工 业化生产的西他列汀游离碱的制备方法。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种西他列汀游离碱的制备方法，以7-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-2- 丁烯基]-5，6，7，8-四氢-3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3-α]并吡嗪为起始原料，所 述方法包括如下步骤：

(1)、使所述-[3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁烯基]-5，6，7，8-四氢 -3-(1-三氟甲基)-1，2，4-三唑[4，3-α]并吡嗪在Pd-C催化剂或硼氢化物存在下发 生催化加氢反应生成混旋的西他列汀游离碱；

(2)、采用D构型的有机酸拆分剂，对步骤(1)所得混旋的西他列汀游 离碱进行拆分，获得R-西他列汀有机酸盐；

(3)、中和步骤(2)所得R-西他列汀有机酸盐获得所述西他列汀游离碱。

上述的制备方法用化学反应方程式表示如下：

根据本发明的进一步实施方案：步骤(1)中，所述加氢反应在温度5℃～ 60℃下以及醇类溶剂中进行，醇类溶剂可以为选自甲醇、乙醇及异丙醇中的一 种或几种的混合物。反应优选在25℃～30℃下进行。

根据本发明的一个方面，步骤(2)中所述D构型的有机酸拆分剂可以为 D-酒石酸或D-樟脑磺酸等，其中优选D-酒石酸。所述拆分可以采用各种已知 拆分技术，优选采用动力学拆分法，更优选地，采用动态动力学拆分法。根据 一个具体方面，所述拆分在芳香醛基化合物催化剂存在下以及酮类溶剂、pH 1～5、温度0℃～60℃下进行。优选地，所述拆分在pH 2～4，温度0℃～10 ℃下进行，所述酮类溶剂可以为丙酮或甲基异丁基酮。所述芳香醛基化合物优 选为对羟基苯甲醛、苯甲醛等。所述pH可以通过加入甲酸或乙酸来调节。

根据本发明的又一方面，步骤(3)中，优选使用25wt％～28wt％氨水为 中和试剂。

由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：

本发明提供了合成西他列汀游离碱的新路线，无需采用昂贵的金属催化 剂，成本较低，适于工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明并不限于 此实施例。

实施例1