[发明专利]一种5-氰基-7-氮杂吲哚的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种5-氰基-7-氮杂吲哚的制备方法。

背景技术

5-氰基-7-氮杂吲哚是目前合成新型抗肿瘤新药-蛋白酶抑制剂类中常用的中间体。US 20070049615公开了以5-溴-7-氮杂吲哚、碘化亚铜/氰化钠为原料，使它们在(四(三苯基瞵)钯催化剂作用下及DMF溶剂中反应合成5-氰基-7-氮杂吲哚，反应方程式如下：

现有方法存在的不足之处在于需采用大量(质量比30％)价格昂贵的重金属催化剂(四(三苯基瞵)钯)，生产成本高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足，提供一种改进的5-氰基-7-氮杂吲哚的制备方法以降低生产成本。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种5-氰基-7-氮杂吲哚的制备方法，其包括使5-溴-7-氮杂吲哚与氰化亚铜在有机溶剂中、温度100℃～250℃下反应生成5-氰基-7-氮杂吲哚的步骤。

优选地，所述反应在温度150℃～250℃下进行。所述有机溶剂可以为N-烷基吡咯烷酮类或N-烷基取代酰胺类溶剂或它们的混合溶剂，优选N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺以及N，N-二甲基乙酰胺中的一种或多种的混合溶剂。所述5-溴-7-氮杂吲哚与所述氰化亚铜的投料摩尔比为0.7～1.2∶1，优选为0.8～1∶1。另外，所述反应优选在压力0.1～10MPa下进行。

根据本发明的一个方面，所述制备方法进一步包括使所述反应之后的体系中的5-氰基-7-氮杂吲哚与铜离子分离以获得5-氰基-7-氮杂吲哚粗品的步骤。优选地，所述分离按照如下方式进行：向所述反应之后的体系中加入能够溶解5-氰基-7-氮杂吲哚的有机溶剂例如乙酸乙酯，然后用氨水洗涤除去铜离子，有机相经干燥、浓缩后得所述5-氰基-7-氮杂吲哚粗品。所使用的氨水浓度优选为5wt％～28wt％。

根据本发明的又一方面，所述制备方法还包括用乙酸乙酯对所述5-氰基-7-氮杂吲哚粗品进行重结晶的步骤。

由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：

本发明以5-溴-7-氮杂吲哚和氰化亚铜为原料，它们在高温下可反应生成5-氰基-7-氮杂吲哚，并且反应之后的体系通过简单的后处理就能获得高纯度的5-氰基-7-氮杂吲哚产品。本发明与现有技术相比，避免了大量价格高昂的重金属催化剂四(三苯基瞵)钯的使用，大幅降低成本。同时，本发明原料价廉易得，操作简单，因而适于工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明并不限于这些实施例。

                          实施例1

500L反应釜中，依次加入5-溴-7-氮杂吲哚40Kg，N-甲基吡咯烷酮(NMP)200Kg以及氰化亚铜20Kg，在氮气氛围下，将体系缓慢升温至180℃反应，保温15h，HPLC监测，控制原料＜0.5％，停止反应，反应液冷却至～40℃。

将反应液转移至3000L反应釜，加1600Kg乙酸乙酯稀释，以5％氨水洗涤至水相近无色。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得5-氰基-7-氮杂吲哚粗品。

向5-氰基-7-氮杂吲哚粗品中，加入400Kg乙酸乙酯，4Kg活性炭，回流0.5小时后，趁热压滤，100Kg热乙酸乙酯洗涤，合并滤液浓缩至约200L，冷却析出固体，过滤得产品23Kg即为目标产品5-氰基-7-氮杂吲哚，收率：79.3％，纯度99.8％。

                        实施例2

3L反应瓶中，依次加入500g 5-溴-7-氮杂吲哚，2KgN，N-二甲基甲酰胺(DMF)以及250g氰化亚铜，在氮气氛围下，将体系缓慢升温回流(140℃)反应，反应24h，HPLC监测，控制原料＜0.5％，停止反应，反应液冷却至～40℃。

将反应液转移至20L提取器，加12Kg乙酸乙酯稀释，以5％氨水洗涤至水相近无色。饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得5-氰基-7-氮杂吲哚粗品。

向5-氰基-7-氮杂吲哚粗品中，加入20Kg乙酸乙酯，2.5Kg活性炭，回流0.5小时后，趁热过滤，2Kg热乙酸乙酯洗涤，合并滤液浓缩至约2.5L，冷却析出固体，过滤得产品200g即为目标产品5-氰基-7-氮杂吲哚，收率：55％，纯度99.8％。

以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。