[发明专利]一种扎那米韦吸入溶液及其应用

说明书

技术领域

本发明属于制药及流行性感冒领域，具体涉及一种扎那米韦吸入溶液及其应用。

背景技术

流行性感冒简称流感，是由甲(A)，乙(B)，丙(C)三型流感病毒分别引起的急性呼吸道传染病。甲型流感病毒在人和动物中广泛分布，能引起世界性流感大流行。乙型流感病毒常常局部爆发，不引起世界性流感大流行。丙型流感病毒以散在形式出现，主要侵袭婴幼儿，一般不引起流行。

流行性感冒的流行具有一定的季节性(我国北方流行一般均发生在冬季，而南方多发生在夏季和冬季)，一般流行3-4周后会自然停止(世界性大流行常有2-3个流行波)，发病率高但死亡率低。感染率最高的为青少年，高危人群为年迈体弱或慢性疾病患者。

扎那米韦是葛兰素史克生产的Relenza(扎那米韦吸入粉雾剂)的活性成分。该产品为一种高选择性流行性感冒病毒神经氨酸酶抑制剂，影响病毒颗粒的释放和复制。扎那米韦是自1993年金刚乙胺上市后第一个获得批准的流行性感冒治疗药，也是第一个神经氨酸酶抑制剂类流行性感冒病毒治疗药。最早该药物由澳大利亚生物技术公司Biota Holdings，Limited(Biota)研究开发，后许可给葛兰素史克进行全球开发。葛兰素史克特许先声药业生产的扎那米韦吸入剂：也青也将于2010年在国内上市。

扎那米韦的化学名称为：5-乙酰氨基-4-[(氨基亚氨基甲基)-氨基]-2，6-脱水-3，4，5-三去氧-D-丙三醇基-D-半乳糖-2-烯醇酸。化学结构如下：

从化学结构上看，扎那米韦是神经氨酸苷酶(NA)的类似物，是根据病毒的脂质膜红血球凝聚素和NA的晶体结构的X射线检测结果合理合成的。它是流行性感冒病毒NA的慢结合高亲和力的竞争性抑制剂。扎那米韦不仅对其血凝素神经氨酸苷酶活性产生影响，还对受体结合位点具有作用。扎那米韦对A型流行性感冒(H5N1)和3型人副流行性感冒病毒(HPF3)有很好的治疗和预防作用。此外，对于三环癸胺和金刚乙胺抗性的流行性感冒病毒，扎那米韦也有抑制效果。(WaghomSL et al.Drugs，55(5)：721-725，1998；Ryan DM et al.Antimicrob Agents Chemother，38(10)：2270，1994)

扎那米韦具有选择性高，毒性小，活性强，使用剂量小，预防效果好等特点。但是由于其在胃肠道的不稳定性，口服的生物利用度很低(＜5％)。因此上市产品也青和乐感清均采用特殊的干粉吸入装置直接将药物微粒传递至患者肺部。这种传递方式针对流行性感冒这类呼吸道疾病可以有效地增加局部药物浓度和滞留时间。见效快，疗效明显。

但由于肺部独特的生理结构，药物必须借助特殊的吸入给药装置，形成满足一定条件(粒径、飞行速度等)的粉雾或气雾，通过呼吸道到达肺部。因为受到结构设计、粉末性质以及患者呼吸的影响。上市品种使用的干粉吸入装置很难能够均一稳定地将药物粉末传递至呼吸道中指定的位置。例如上市的扎那米韦干粉吸入剂使用的吸入装置Rotahaler和Diskhaler，肺部的沉积率在4％-17％之间波动，这样并不利于每次给药剂量的准确性，进而影响药物疗效的稳定发挥。有些干粉吸入装置通过设计复杂的气道，有效增加湍流，可以获得较高的肺部沉积，例如Turbohaler可以达到25％的肺传递率。但缩小气流的通道也增加了装置内部的阻力，这使患者可能难以达到最佳的吸入气流流速。尤其对于儿童和呼吸困难的患者。有研究表明Turbohaller(硫酸叔丁肾上腺素)受气流影响很大，相对与Rotahaler，其PIFR(Peakinspiratory rates)下降了75％(Timsina MP et al.Thorax，48(4)：433，1993)。

因为吸入装置的这种局限性，药物粉末的粒径分布对肺部传递效率至关重要。普遍认为粒径范围在1.0-6.0μm的药物粉末可以有效地被吸收，有研究认为(DaviesPJ et al.J.Pharm Pharmacol，28(12)：890-897，1976)粒径超过10μm将大多沉积在上呼吸道，粒径小于0.5μm很容易被呼出或粘附在口腔。即使事先将药物粉末微粉化到这一粒径范围，受到给药装置或者患者呼吸等因素的影响，在吸入时，干粉装置无法高效地将药物粉末分散至单个微粒状态，并以一定速度吸入，因此吸入效率大大降低。