[发明专利]载药脂质体的制备方法

说明书

【技术领域】

本发明属于药物制剂学领域，更具体地说，本发明涉及一种载药脂质体的制备方法。

【背景技术】

脂质体(liposomes)是一种由排列有序的脂质双分子层组成的单层或多层微囊。脂质体属于胶体系统，具有类似细胞的结构，与细胞膜亲和力强，可以增加被包封药物透过细胞膜的能力。脂质体生物相容性好，可实现药物体内靶向递送，具有延长药物作用时间、增加药物的体内外稳定性、降低药物毒性，增强药理作用等诸多优点。

制备脂质体的方法很多，有薄膜分散法、逆相蒸发法、冷冻干燥法、注入法、超声波分散法等。目前脂质体用于包载脂溶性药物较好，而包载水溶性药物时脂质体包封率较低，通常达不到80％包封率的最低要求。尽管有报道利用逆相蒸发法等制备包载水溶性药物脂质体的方法，但该方法药物突释效应明显，不能满足药典相应的规定。

采用pH梯度法等主动载药技术可以提高脂质体对于水溶性药物包载量，但是主动载药技术操作较为繁琐，重现性差，很难工业化批量制备。

此外，大多数制备方法得到的脂质体一般是呈液体状态，其保存、运输等均比较困难，易受环境条件变化的影响而出现絮凝、聚团、沉淀、药物渗漏等问题，且在体内作用时间较短，影响制剂的有效、安全和稳定。

【发明内容】

本发明要解决的技术问题是针对现有制备包载水溶性药物的脂质体的不足之处，提供一种解决方案。

我们在制备包载水溶性药物的脂质体实验中发现，水溶性药物很难溶解或均匀分散于中等极性或弱极性有机溶剂中，因此不能与磷脂材料共同分散于有机相体系中制备脂质体。但是有一些两亲性高分子材料如聚乙二醇、泊洛沙姆、聚维酮等，很容易分散于水和中等极性甚至弱极性有机溶剂中。因此我们将水溶性药物与两亲性高分子材料先溶解于水相体系中，进行第一次冷冻干燥处理，然后将包含水溶性药物的冻干粉末与脂质体成膜材料均匀分散于有机相体系中进行第二次冷冻干燥处理，实现水溶性药物均匀包载于脂质体中，提高药物在脂质体的包封率，减少包载水溶性药物脂质体的突释效应。

经过多次试验，为提高载药脂质体制备效率，本发明采用了以下的技术方案：

本发明的一种载药脂质体的制备方法，是将水溶性药物与两亲性高分子材料溶解于水相体系中，进行第一次冷冻干燥处理，然后将包含水溶性药物的冻干粉与脂质体成膜材料均匀分散于有机相体系中，进行第二次冷冻干燥方法，制成包载水溶性药物脂质体，实现水溶性药物均匀包载在于脂质体中，提高药物在脂质体的包封率，减少包载水溶性药物脂质体的突释效应。

上述的水溶性药物是指不溶于中等或弱极性有机溶剂的亲水性强的药物，包括发挥预防、治疗、保健、清洁、美容作用的中药有效成分、化学药物、氨基酸、多肽或蛋白药物。

上述的两亲性高分子材料是指药学上公认的天然高分子材料、半合成高分子材料和合成高分子材料，包括聚乙二醇、泊洛沙姆、聚维酮和聚乙烯醇。

上述的脂质体成膜材料包括氢化磷脂、合成磷脂、胆固醇和表面活性剂，氢化磷脂包括：氢化蛋黄磷脂和/或氢化大豆磷脂；合成磷脂是指药学已公知的合成磷脂及其聚乙二醇修饰衍生物，包括：二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸其中一种或几种以及它们的聚乙二醇修饰衍生物；表面活性剂包括：吐温系列、司盘系列、油酸、十六醇、十八醇、甘油、丙二醇。

上述的有机相是指碳数在10以内的直链、支链的醇，优选叔丁醇。

上述的水相体系和有机相体系中可以含有药学公知的表面活性剂、多元醇或糖类、高分子骨架支持剂、抗氧剂、稳定剂、缓冲盐。

上述的包载水溶性药物的脂质体粒径可以是微米级或纳米级。

上述的包载水溶性药物的脂质体可以进一步通过透析、离心、层析的处理方法去除脂质碎片和多余盐离子。

上述的包载水溶性药物脂质体可以进一步加工，形成口服、黏膜、注射、皮肤给药制剂的原料，制成发挥预防、治疗、保健、清洁、美容作用的具体制剂。

上述的包载水溶性药物脂质体的制备方法具有以下优点：

1.本发明的包载水溶性药物脂质体的制备方法提高水溶性药物在脂质体的包封率，明显减少包载水溶性药物的渗漏。

2.本发明的包载水溶性药物脂质体的制备方法减少包载水溶性药物脂质体的突释效应，延长水溶性药物的释放，达到缓释效果。

3.本发明的包载水溶性药物脂质体的制备方法适于包裹多种水溶性药物，尤其适用于包载易氧化的药物、热不稳定的药物和具有生物活性的氨基酸、多肽、蛋白类药物。