[发明专利]1-N-乙基庆大霉素C1a的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药用原料的制备方法,具体涉及一种1-N-乙基庆大霉素C_1a的制备方法。

背景技术

中国专利文献CN1040177C（申请号93112412.3）公开了一种含1-N-乙基庆大霉素C_1a或其盐的药用制剂及制备方法。

其中由3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C_1a（Ⅰ）制备1-N-乙基庆大霉素C_1a（Ⅴ）的方法是：直接用乙醛对3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C_1a进行N-烷基化，然后用硼氢化钠水溶液还原得到3,2',6'-三-N-乙酰基-1-N-乙基庆大霉素C_1a，然后用YPR-Ⅱ大孔树脂柱纯化，再用氢氧化钠水解得到1-N-乙基庆大霉素C_1a的水解液，最后经后处理得到1-N-乙基庆大霉素C_1a（Ⅴ）的成品。该方法的不足在于：3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C_1a中有3个羟基，直接进行N-烷基化会导致羟基也发生烷基化等副反应，从而导致其收率不高。另外在后处理时先采用强酸性的732（H⁺）树脂吸附，再用高浓度的氨水解析，浓缩后再用YPR-Ⅱ大孔树脂纯化，最后再用乙醇洗脱，该方法的收率以庆大霉素C_1a计不到30%，以3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C_1a计不到40%。

发明内容

本发明的目的是针对上述不足，提供一种收率较高的1-N-乙基庆大霉素C_1a的制备方法。

实现本发明的技术方案步骤如下：一种1-N-乙基庆大霉素C_1a的制备方法，具有以下步骤：①将3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C_1a与六甲基二硅胺烷在三氯甲烷溶剂中，在浓硫酸的催化作用下加热至回流而发生生成3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）庆大霉素C_1a的硅烷化反应，直至反应完全；②将步骤①得到的3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）庆大霉素C_1a与乙醛在二氯甲烷溶剂中在8℃～12℃的温度下进行生成3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）乙亚胺庆大霉素C_1a的N-烷基化反应；接着再与硼氢化钾发生生成3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）-1-N-乙基庆大霉素C_1a的还原反应，直至反应完全；③用NaOH溶液水解步骤②得到的3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）-1-N-乙基庆大霉素C_1a得到1-N-乙基庆大霉素C_1a的水解液；④对步骤③得到的1-N-乙基庆大霉素C_1a水解液进行后处理得到1-N-乙基庆大霉素C_1a成品。

上述步骤①中的六甲基二硅胺烷与3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C_1a的摩尔比为1.5∶1～5∶1；浓硫酸与3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C_1a的摩尔比为1∶20～1∶30。

上述步骤①中的六甲基二硅胺烷与3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C_1a的摩尔比为4∶1。

上述步骤②的乙醛与步骤①中的3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C_1a的摩尔比为0.5∶1～2∶1。

上述步骤②的乙醛与步骤①中的3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C_1a的摩尔比为1∶1。

上述步骤②中所述的还原反应在硼酸缓冲液中进行，硼酸缓冲液的pH为9～10。

上述步骤④中所述的后处理是：将水解液通入弱酸性的树脂分离柱中上柱，然后用纯化水洗柱8h～9h，再用氨水溶液解析，至出口无旋光时换成乙醇水溶液解析，收集出口处纯度≥90%的有效组分，收集液经浓缩、干燥后得到1-N-乙基庆大霉素C_1a。

上述步骤④中的氨水溶液的浓度为0.1mol/L～0.4mol/L。

上述步骤④中的乙醇水溶液的浓度为25wt%～40wt%。