[发明专利]一种酒石酸长春瑞滨的制备方法

权利要求书

1.一种酒石酸长春瑞滨的制备方法，其特征在于：该方法是将酒石酸长春质碱用氨水游离后，用间氯过氧苯甲酸氧化，得到长春质碱-N氧化物，再将其与文多灵和三氟乙酸酐反应制得阳离子二聚体，经硼氢化钠还原制得脱水长春碱；将脱水长春碱经溴代丁二酰亚胺溴代，再用氟硼酸银处理缩环得到长春瑞滨，最后与酒石酸反应得到酒石酸长春瑞滨。

2.根据权利要求1所述的酒石酸长春瑞滨的制备方法，其特征在于该方法具体包括以下步骤：

(1)长春质碱-N氧化物的合成：

将酒石酸长春质碱按1∶20g/mL～1∶30g/mL的质量体积比溶于水，然后加入氨水搅拌，酒石酸长春质碱与氨水的质量体积比为1∶4g/mL～1∶6g/mL，用二氯甲烷萃取，分出有机层，将质量为酒石酸长春质碱质量0.3～0.4倍的间氯过氧苯甲酸缓慢加入到上述有机层中，室温下搅拌至反应完全，然后加入碳酸钠溶液至产物完全析出，搅拌，过滤，真空干燥，得到长春质碱-N氧化物；

(2)脱水长春碱的合成：

将质量比为1∶1.2～1∶1.3的长春质碱-N氧化物和文多灵加入到二氯甲烷中，长春质碱-N氧化物与二氯甲烷的质量体积比为1∶10g/ml～1∶12g/ml，在-95℃～-65℃低温冷浴条件下缓慢加入三氟乙酸酐，长春质碱-N氧化物与三氟乙酸酐的质量体积比为1∶1.6g/mL～1∶1.7g/mL，保持-95℃～-65℃反应完全后移出低温冷浴，浓缩，得到阳离子二聚体；将该阳离子二聚体用无水甲醇完全溶解后置于冰盐浴中，搅拌下向其中加入质量为长春质碱-N氧化物质量0.4～0.5倍的硼氢化钠，反应完全后，缓慢向反应液中加入蒸馏水搅拌，长春质碱-N氧化物与蒸馏水的质量体积比为1∶12.0g/mL～1∶14.0g/mL，用二氯甲烷萃取，干燥除水，过滤，浓缩后真空干燥，得到脱水长春碱；

(3)长春瑞滨的合成：

按质量体积比为1∶5g/ml～1∶7g/ml的比例将脱水长春碱用二氯甲烷溶解，再向其中缓慢加入三氟乙酸，脱水长春碱与三氟乙酸的质量体积比为1∶0.12g/mL～1∶0.14g/mL，在-90℃～-60℃低温冷浴条件下，加入质量为脱水长春碱质量0.18～0.20倍的溴代丁二酰亚胺，于-90℃～-60℃充分反应后将反应液移出，加入饱和碳酸氢钠溶液，脱水长春碱与饱和碳酸氢钠溶液的质量体积比为1∶3g/mL～1∶4g/mL，分出有机层，减压浓缩至干，向其中加入四氢呋喃，脱水长春碱与四氢呋喃的质量体积比为1∶5g/mL～1∶6g/mL，再加入质量为脱水长春碱质量0.15～0.17倍的氟硼酸银，室温搅拌充分反应后，用三氯甲烷萃取，将萃取液浓缩至干，真空干燥，得到长春瑞滨粗品，纯化、脱色后得到长春瑞滨精品；

(4)酒石酸长春瑞滨的合成：

将长春瑞滨、酒石酸和无水甲醇按1g∶0.30～0.31g∶6～7mL的比例混合，室温搅拌充分反应，过滤，浓缩至干，加入丙酮将浓缩产物完全溶解，搅拌下滴加无水乙醚使沉淀完全析出，过滤，真空干燥，得到酒石酸长春瑞滨。

3.根据权利要求2所述的酒石酸长春瑞滨的制备方法，其特征在于：步骤(3)中长春瑞滨粗品纯化的具体方法为：将长春瑞滨粗品用足量氯仿溶解，上硅胶柱，并用氯仿与甲醇的混合溶剂洗脱，收集纯度≥90％的馏份，减压浓缩除去溶剂得到长春瑞滨纯化品。

4.根据权利要求3所述的酒石酸长春瑞滨的制备方法，其特征在于：氯仿与甲醇的体积比为99∶1。

5.根据权利要求2所述的酒石酸长春瑞滨的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述脱色的具体方法为：将纯化后的样品用氯仿溶解后上碱性氧化铝层析柱，用氯仿和正己烷的混合溶剂洗脱，TLC跟踪出现产物后开始收集，TLC观察产物点消失后停止收集，合并馏份，减压浓缩，得到长春瑞滨精品。

6.根据权利要求5所述的酒石酸长春瑞滨的制备方法，其特征在于：氯仿和正己烷的体积比为1∶1。