[发明专利]一种酒石酸长春瑞滨的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种酒石酸长春瑞滨的制备方法，属于化学制药领域。

背景技术

酒石酸长春瑞滨是一种细胞周期特异性的广谱抗肿瘤药，其商品名为诺维本(Navelbing)，由法国Pieer Fabre公司研制并于1989年在法国首次上市，并于1993年我国开始批准进口。

目前文献报道的酒石酸长春瑞滨的合成方法主要有以下四种：

(1)脱水长春花碱经间氯过氧苯甲酸(MCPBA)氧化，得到长春质碱-N氧化物，然后用三氟乙酸酐处理开环，接着在水存在下重排而得长春瑞滨，最后与酒石酸成盐得到酒石酸长春瑞滨。

(2)脱水长春花碱经N-氯代苯并三唑氯代，所得6’-氯代物在水存在下用氟硼酸银处理缩环得到长春瑞滨，最后与酒石酸成盐得到酒石酸长春瑞滨。

(3)脱水长春花碱经间氯过氧苯甲酸(MCPBA)氧化，得到长春质碱-N氧化物，然后用三氟乙酸酐处理开环，接着用氟硼酸银处理缩环得到长春瑞滨，最后与酒石酸成盐得到酒石酸长春瑞滨。

(4)以硫酸长春碱为起始原料，与DMF脱水形成脱水长春花碱，然后经N-氯代苯并三唑氯代，所得9’-氯代物在水存在下用氟硼酸银处理缩环得到长春瑞滨，最后与酒石酸成盐得到酒石酸长春瑞滨。

上述四种合成方法中，第一种方法合成步骤较少，条件温和，副反应少，但反应起始原料脱水长春花碱价格昂贵，成本较高。第二种和第三种方法也是以脱水长春花碱作为起始原料，工业成本高，且反应过程副反应较多，不易控制。第四种方法虽然使用了比脱水长春花碱价格便宜的硫酸长春碱为起始原料，第一步与DMF脱水形成脱水长春花碱，但后序合成步骤与第二种方法相似，同样存在反应过程副反应较多，不易控制的缺点。

发明内容

本发明的目的在于弥补上述现有技术之不足，提供一种酒石酸长春瑞滨的制备方法，该方法副反应少、收率和纯度较高，大大降低了企业的生产成本。

本发明的目的是这样实现的：

一种酒石酸长春瑞滨的制备方法，是将酒石酸长春质碱用氨水游离后，用间氯过氧苯甲酸氧化，得到长春质碱-N氧化物，再将其与文多灵和三氟乙酸酐反应制得阳离子二聚体，经硼氢化钠还原制得脱水长春碱；将脱水长春碱经溴代丁二酰亚胺溴代，再用氟硼酸银处理缩环得到长春瑞滨，最后与酒石酸反应得到酒石酸长春瑞滨。该方法具体包括以下步骤：

(1)长春质碱-N氧化物的合成：

将酒石酸长春质碱按1∶20g/mL～1∶30g/mL的质量体积比溶于水，然后加入氨水搅拌，酒石酸长春质碱与氨水的质量体积比为1∶4g/mL～1∶6g/mL，用二氯甲烷萃取，分出有机层，将质量为酒石酸长春质碱质量0.3～0.4倍的间氯过氧苯甲酸缓慢加入到上述有机层中，室温下搅拌至反应完全，然后加入碳酸钠溶液至产物完全析出，搅拌，过滤，真空干燥，得到长春质碱-N氧化物；

(2)脱水长春碱的合成：

将质量比为1∶1.2～1∶1.3的长春质碱-N氧化物和文多灵加入到二氯甲烷中，长春质碱-N氧化物与二氯甲烷的质量体积比为1∶10g/ml～1∶12g/ml，在-95℃～-65℃低温冷浴条件下缓慢加入三氟乙酸酐，长春质碱-N氧化物与三氟乙酸酐的质量体积比为1∶1.6g/mL～1∶1.7g/mL，保持-95℃～-65℃反应完全后移出低温冷浴，浓缩，得到阳离子二聚体；将阳离子二聚体用无水甲醇完全溶解后置于-10℃～0℃冰盐浴中，搅拌下向其中加入质量为长春质碱-N氧化物质量0.4～0.5倍的硼氢化钠，反应完全后，缓慢向反应液中加入蒸馏水搅拌，长春质碱-N氧化物与蒸馏水的质量体积比为1∶12.0g/mL～1∶14.0g/mL，用二氯甲烷萃取，干燥除水，过滤，浓缩后真空干燥，得到脱水长春碱；

(3)长春瑞滨的合成：