[发明专利]匹伐他汀钙双层渗透泵控释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种控释药物制剂，特别涉及一种治疗高胆固醇血症药物匹伐他汀钙的双层渗透泵控释片及其制备方法。

背景技术

匹伐他汀钙(Pitavastatin Calcium)化学名为(+)-双{(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚酸}单钙盐，是日本日产化学工业株式会社和兴和株式会社共同开发的新型他汀类降血脂药物，于2003年7月在日本首次获准上市，上市剂型为片剂，适应症为高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。匹伐他汀钙属第三代他汀类药物，与其他他汀类药物比较，具有能有效降低LDL-C、TG水平，药动学指标“优异”，半衰期长，药物相互作用潜力低，安全性好等特点，被称为“超级他汀”。

匹伐他汀钙通过抑制肝脏中的HMG-CoA还原酶，抑制胆固醇的合成来降低血液中胆固醇的浓度。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成过程中的限速酶，匹伐他汀钙抑制此酶，可降低肝细胞内胆固醇含量，刺激肝细胞表面LDL受体表达增加，促进LDL和LDL前体从循环中清除；此外，通过在肝脏中持续抑制胆固醇的合成，减少VLDL的分泌，可降低血液中甘油三脂的浓度，同时，增强了对血浆中LDL胆固醇浓度的降低作用。在国外进行的大量临床研究表明匹伐他汀钙对改善治疗高胆固醇血症患者，包括家族性高脂血症患者、杂合型家族性高胆固醇血症患者，及伴有非胰岛素依赖性糖尿病的高脂血症患者和高甘油三脂血症患者的血脂状况是安全有效的，对高龄患者及肝功能障碍的患者也具有同样的作用。长期使用疗效稳定，没有严重的不良反应及死亡现象的发生。

含有匹伐他汀钙等高胆固醇血症治疗药通常以片剂、颗粒剂、胶囊剂等口服制剂使用，口服制剂通常设计成在服用后0.5-3小时，其有效成分在血中的浓度达到峰值，然后迅速消失。但是，由于胆固醇在生物体内的合成在深夜至早晨进行，因此，有效成分在血中的浓度与胆固醇生物合成的时间段不一致的可能性大。此外，已知匹伐他汀钙的有效性好且安全性高，但从防止副作用的角度考虑，其在血中的浓度最好不要过分高。另外，还要求匹伐他汀钙能够长时间地维持其优异的降低高胆固醇的作用。

将匹伐他汀钙制备成控释制剂，则能够长时间地、稳定地维持适度的血药浓度。口服渗透泵片是迄今口服控释制剂中最为理想的剂型。它具有零级释药特征明显，可避免普通口服制剂应用造成的血药浓度波动较大的现象，减少用药次数与全身副作用，提高药物的安全性和有效性，且释药行为不受胃肠道pH值、胃肠蠕动和食物等因素的影响，个体差异的影响较小，体内外释药相关性较好。

口服渗透泵制剂分为单室渗透泵片和双室渗透泵片两类。对于难溶性药物，因为在水中的溶解度(Cs)较低，在片芯微环境内难以形成较高的浓度和渗透压来维持有效的释药速度，或者要维持持久恒定的释药速率需要大量的渗透压促渗剂(超过了正常的片重范围)，所以难溶性药物通常不能跟水溶性药物一样制成初级渗透泵片(单室单层透泵控释片)。匹伐他汀钙在水中几乎不溶，属于难溶性药物，假如制成单室单层渗透泵控释片，由于该制剂主要的释放动力是在胃肠道内，水分通过半透膜进入片芯形成药物的饱和溶液，以及作为渗透剂的辅料溶解，使膜内外存在渗透压差。而随着药物的释放，以及作为渗透剂的辅料的溶解释出，释药速度会随包衣膜内外渗透压差的减小而减小，由于所用半透膜无延展性，膜内的容积始终保持恒定，所以药物通常不能释放完全，药物释药的稳定性及用药的安全性不是很理想。而双层渗透泵片的构成为双层芯体外包半透包衣膜，双层芯体由含药层和助推层组成，包衣膜在含药层的表面有一个释药小孔。在胃肠道水分通过半透膜进入双层片芯，在含药层，药物遇水后形成混悬液或溶液，而渗透促进剂使含药层溶液高渗，膜内外存在渗透压差，利于药物泵出；在助推层，促渗剂吸水溶解膨胀产生压力，也推动药液顶出小孔。因此与普通单层型渗透泵相比，双层渗透泵控释片具有适用范围更广(尤其是难溶性药物)，释药更加平稳且完全的特点。

为此，本发明提供了匹伐他汀钙单室双层渗透泵控释片，本发明的控释片更稳定且释药完全，提高了用药的安全性和有效性，同时本发明通过对处方的筛选，找到了适宜的优选的处方组成，改进了制备上的困难，取得了意想不到的效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种药物释药的稳定性及用药的安全性更高的匹伐他汀钙单室双层渗透泵控释片。它具有给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小的特点。