[发明专利]4″,5″-二羟基-5-甲氧基-[6″,6″-二甲基吡喃(2″,3″:7,8)]香豆酮并色酮的全合成方法无效
申请号: | 201010136071.6 | 申请日: | 2010-03-30 |
公开(公告)号: | CN101792451A | 公开(公告)日: | 2010-08-04 |
发明(设计)人: | 沈征武;郑书岩 | 申请(专利权)人: | 巴塞利亚药业(中国)有限公司 |
主分类号: | C07D493/14 | 分类号: | C07D493/14 |
代理公司: | 上海新天专利代理有限公司 31213 | 代理人: | 王巍 |
地址: | 226100 *** | 国省代码: | 江苏;32 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 羟基 甲氧基 甲基 香豆酮 合成 方法 | ||
技术领域
本发明涉及一种天然产物的化学合成方法,具体涉及4′,5′-二羟基-5-甲氧基-[6″,6″-二甲基吡喃(2″,3″:7,8)]香豆酮并色酮(Hirtellanine A)的全合成方法。
背景技术
Hirtellanine A,化学名:4′,5′-二羟基-5-甲氧基-[6″,6″-二甲基吡喃(2″,3″:7,8)]香豆酮并色酮,化学结构式如下:
2009年由寿清耀等人(Shou,Q.Y.;et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,13,3389)首次从豆科植物大红袍(Campylotropis hirtella)的茎中提取分离得到。药理实验表明,它对B淋巴细胞与T淋巴细胞的增殖具有显著的抑制作用,可用于制备免疫抑制剂或治疗各种免疫性疾病如类风湿关节炎,红斑狼疮等的药物,以及治疗B细胞型慢性淋巴细胞白血病药物(专利申请号:200810041754.6)。
Hirtellanine A是一种异黄酮类衍生物-香豆酮并色酮类化合物,在大红袍植物中含量很低,所以提取纯化非常困难。因而,期望通过合成方法得到。但是,Hirtellanine A的化学结构有一个4′,5′-二羟基-5-甲氧基并五环化合物,易发生氧化反应成醌,化学合成比较困难。据文献报道(Meller,C.P.,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,13,2399~2403;Tsukayama,M.,et,al.,Tetrahedron Lett.2001,42,6163-6166),不含5′-酚羟基的类似物合成较为容易,而该方法需保护5′-酚羟基,增加了合成步骤。上述的合成相对产率都比较低。另有文献报道(Jain,A.C.,et al.,Ind.J.Chem.1985,24B,250~253;Sittisombut,C.,et al.,Chem.Pharm.Bull.2006,54(8),1113~1118)对其A环(2,2-二甲基-2H-吡喃环)通过Claisen热重排的合成,由于产物为一对异构体,分离较为困难,需要的异构体产率又较低。因此,寻找有效的Hirtellanine A的化学全合成方法是研究的目标。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处,研究设计原料易得,分离简单,产率高的4′,5′-二羟基-5-甲氧基-[6″,6″-二甲基吡喃(2″,3″:7,8)]香豆酮并色酮Hirtellanine A的化学全合成方法。
本发明提供了4′,5′-二羟基-5-甲氧基-[6″,6″-二甲基吡喃(2″,3″:7,8)]香豆酮并色酮Hirtellanine A的化学全合成方法。如下列反应式所示:
其中,PMB为对甲基苄基,MeO为甲氧基,DMF为N,N`-二甲基甲酰胺,DCM为二氯甲烷,DDQ为2,3-二氯-4,5-二腈基对苯醌,NBS为N-溴代丁二酰亚胺。
本发明方法包括以下步骤:
(1)2,4,6-三羟基苯乙酮进行Vilsmeyer-Hack(维尔斯迈尔-哈克)甲酰化及环合反应得到化合物2(5,7-二羟基色酮);
具体为2,4,6-三羟基苯乙酮在三氟化硼乙醚和甲磺酰氯存在下与N,N`-二甲基甲酰胺(DMF)发生甲酰化反应。2,4,6-三羟基苯乙酮与三氟化硼乙醚和甲磺酰氯摩尔比为1.0∶2.0~5.0∶1.5~4.5,反应溶剂为DMF,温度为0~50℃,时间为0.5~2.0小时。随后反应物发生关环反应,溶剂为DMF,反应时间为1~6小时,反应温度为0~100℃;
(2)化合物2与3-氯-3-甲基-1-丁炔进行选择性单醚化得到化合物3(7-(1,1-二甲基-2-丙炔氧基)-5-羟基色酮);
具体为:化合物2溶解于丙酮中,在碳酸钾和碘化钾存在下,经碘化亚铜催化与3-氯-3-甲基-1-丁炔发生酚醚化反应。相对于化合物2,碳酸钾用量为2.0~5.0,碘化钾用量为2.0-4.5,催化剂用量为0.02~0.1当量,优选为0.05当量,3-氯-3-甲基-1-丁炔用量为1.0~1.5当量(优选1.05当量)。温度为40~70℃,反应时间为1.0~5.0小时;
(3)化合物3在强碱条件下发生区域选择性的Claisen(克莱森)热重排和环合反应给出化合物4(5-羟基-8,8-二甲基-8H-吡喃(3,2-g)色酮);
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