[发明专利]一种新的米诺膦酸重要中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸的制备方法，可作为制备米诺膦酸的中间体。

背景技术

米诺膦酸，化学名为1-羟基-2-[(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)]亚乙基-1，1-双膦酸，是由日本山之内公司开发的新型杂环双膦酸类化合物，用于治疗骨质疏松，药理实验结果表明本品抑制骨吸收的活性分别是英卡膦酸二钠(disodium incadronate)、阿伦膦酸钠(alendronate)和帕米膦酸二钠(disodium pamidronate)的2、10和100倍。其化学结构如下：

米诺膦酸

式(I)所示化合物为合成米诺膦酸的重要中间体，米诺磷酸的合成方法分别在EP0354806中报道，其制备工艺为：

文献(中国医药工业杂志35(4)，2004，193-194；J Med.Chem，1969，12(1)；122-126)公开的制备工艺路线为：

此工艺以咪唑并[1，2-a]吡啶为起始原料，经氰化、氰基水解得到式(I)所示化合物。此方法因使用了剧毒物质氰化钠，操作危险，同时副反应较多，产品较难纯化，而且反应的步骤较多、操作较为繁琐，对环境污染较大。

文献(Chem Pharm Bull 1998，46(11)1703)报道了以2-氨基吡啶为原料直接与4-溴乙酰乙酸乙酯环合反应得到式(Ⅲ)化合物，然后水解得到式(Ⅰ)所示化合物，式(Ⅰ)所示化合物与三氯氧磷和亚磷酸在适当溶剂中反应得到米诺膦酸，工艺路线为：

此工艺反应反应步数短，2-氨基吡啶和4-溴乙酰乙酸乙酯在碳酸氢钠存在下二氧六环为反应溶剂加热反应就可制得式(III)化合物，氢氧化钾水解制得式(I)所示化合物，再与三氯氧磷和亚磷酸在氯苯为反应溶剂下制得米诺膦酸。其中4-溴乙酰乙酸乙酯难以购得，并且其合成方法要使用大量的溴进行溴化反应使此路线工业化较为困难。

寻找一种能够安全且容易控制的合成式(I)化合物的有效方法是有益的。

发明内容

本发明的目的是提供一种收率良好、可控性强的米诺膦酸重要中间体的制备方法。

本发明提供式(I)所示化合物的制备方法。包括以下步骤：

(a)式(II)化合物反式-4-氧代-2-丁烯酸酯与2-氨基吡啶反应生成式(III)化合物；

(b)向式(III)化合物加入碱溶液水解，然后调节pH值至中性；

(c)除去溶剂，重结晶得到纯品。

步骤(a)中式(II)化合物反式-4-氧代-2-丁烯酸酯为：反式-4-氧代-2-丁烯酸乙酯、反式-4-氧代-2-丁烯酸甲酯、反式-4-氧代-2-丁烯酸异丙酯，优选反式-4-氧代-2-丁烯酸乙酯。

反式-4-氧代-2-丁烯酸酯与2-氨基吡啶反应所使用的溶剂为乙醇、二氧六环、四氢呋喃、甲醇、丙酮、异丙醇的一种或几种的混合物，优选乙醇、二氧六环。

步骤(a)的反应温度为-10～100℃，优选-5～80℃。

步骤(a)的反应时间为1～4小时，优选2～2.5小时。

步骤(b)中碱溶液可以为如氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液等，调节pH值至中性可以使用合适的酸溶液，如盐酸溶液、硫酸溶液，醋酸溶液。

步骤(c)中重结晶溶剂可以为醇类溶剂，如乙醇、异丙醇、甲醇等，在加热的条件下重结晶得到纯品，优选乙醇。

本发明提供式(I)化合物的制备方法，步骤(a)获得的式(III)化合物不经纯化，直接用于步骤(b)，这样可以提高总收率，降低成本。

本发明提供了式(I)化合物的制备方法，其中式(III)化合物向式(I)化合物转化中，可以为：在乙醇为溶剂下直接加入氢氧化钠溶液水解，然后盐酸调至中性，减压浓缩后加入醇类溶剂重结晶得到式(I)化合物。

本发明的方法简化了整个反应的工艺过程，得到的中间体不经纯化，且避免使用难以购买的4-溴乙酰乙酸乙酯，反应可控性强，收率高，产品的纯度高且成本较低。

具体实施方式

以下实施例只是更具体地说明本发明，本发明并不仅限于以下实施例的内容。

实施例1