[发明专利]制备艾瑞昔布的方法

说明书

技术领域

本发明涉及取代的吡咯烷酮的制备方法，特别涉及艾瑞昔布的制备方法。

背景技术

艾瑞昔布(N-正丙基-3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮)是一种适度抑制COX-2的非甾体抗炎药物，现有技术(US20040029951)中记载了艾瑞昔布的合成方法，包括以下步骤：

1)以甲磺酰苯乙酮为原料，经溴代制得α-溴代甲磺酰苯乙酮；

2)α-溴代甲磺酰苯乙酮的硼氢化钠还原得到氧化苯乙烯衍生物；

3)氧化苯乙烯衍生物与正丙胺反应生成N-正丙基-β-羟基苯乙胺行生物；

4)对甲苯乙酸与过量的二氯亚砜反应生成对甲基苯乙酰氯；

5)对甲基苯乙酰氯与N-正丙基-β-羟基苯乙胺行生物反应生成N-正丙基-N-[2-羟基-2-对甲磺酰苯乙基]苯乙酰胺；

6)Jone’s试剂或吡啶三氧化铬氧化N-正丙基-N-[2-羟基-2-对甲磺酰苯乙基]苯乙酰胺得到氧代苯乙酰胺行生物；

7)在碱性介质作用下缩合上述氧代苯乙酰胺制得终产物艾瑞昔布。

由于现有制备方法路线较长，并且涉及还原，氧化，酰胺耦合等步骤，溶剂用量大，成本高，特别是氧化步骤中要用到Jone’s试剂或吡啶三氧化铬等氧化剂，该氧化步骤产率低且产品不易分离纯化，而且因为金属铬在原料药中残留量控制标准极其严格而难以控制，从而使得该制备方法难以适用于大规模生产。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种简单、经济、安全的制备艾瑞昔布的方法，适于工业化大规模生产。

本发明涉及一种制备抗炎药物艾瑞昔布(结构式I)的制备方法，所述方法包括以甲磺酰苯乙酮为原料，通过中间体(III)和中间体(II)制备艾瑞昔布，

具体包括如下步骤：

1)以甲磺酰苯乙酮(IV)为原料，经溴代制得α-溴代甲磺酰苯乙酮(III)；

2)在碱性介质作用下，化合物(III)与对甲苯乙酸缩合成环得到二氢呋喃酮(II)，所述的碱性介质选自Et₃N、DBU、TMG、Py、DIPEA、K₂CO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、NaO^tBu或NaH的任一种或其组合，优选为Et₃N；所述的反应溶剂选自DMF、THF，Me-THF、EtOH、乙腈、甲苯、丙酮或水的任一种或其组合，优选为乙腈；所述的反应温度为20℃-80℃，优选为75℃；

3)二氢呋喃酮(II)与正丙胺和正丙胺盐反应生成吡咯烷酮从而制得艾瑞昔布，所述的正丙胺盐选自正丙胺甲酸盐、正丙胺醋酸盐、正丙胺盐酸盐、正丙胺硫酸盐、正丙胺磷酸盐或正丙胺氢溴酸盐的任一种或其组合，优选为正丙胺醋酸盐；所述的反应温度为120℃-170℃，优选为160℃。

进一步，本发明还涉及另一种制备艾瑞昔布的制备方法，所述方法包括以甲磺酰苯乙酮为原料，通过中间体(III)，中间体(V)和中间体(II)制备艾瑞昔布，

具体包括如下步骤：

1)以甲磺酰苯乙酮(IV)为原料，经溴代制得α-溴代甲磺酰苯乙酮(III)；

2)在碱性介质作用下，化合物(III)与对甲苯乙酸缩合得到中间体(V)，所述的碱性介质选自Et₃N、DBU、TMG、Py、DIPEA、K₂CO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、NaO^tBu或NaH的任一种或其组合，优选为Et₃N；所述的反应溶剂选自DMF、THF、Me-THF、EtOH、乙腈、丙酮或水的任一种或其组合，优选为乙腈；