[发明专利]一种手性环唑醇的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种农药环唑醇的合成工艺，特别是一种合成手性环 唑醇的新方法。

背景技术

光学活性农药是目前国际上农药化学比较活跃的研究领域之一。 据最新统计，商品化的农用化学品中有28％为手性化合物。在已商品 化的170余种手性农药中，年销售额超过1亿美元的有30余种，超 过2500万美元的有60余种，其中含高活性手性异构体成分的手性农 药销售额超过100亿美元，纯光学活性异构体的手性农药年销售额已 接近30亿美元，手性农药占全球农药市场的35％。

从生物活性角度，光学活性农药与消旋体制剂的药效相差很大， 有的药效相差数百倍；从环保型农业角度来看，使用光学活性农药， 可以减少用药量、减轻毒性而提高安全性，满足了社会发展对农药提 出的新要求；从经济效益角度看，开发光学活性农药可以节省原料， 降低成本。

环唑醇是瑞士山道士公司(Sandoz AG)开发的三唑类杀菌剂， 是麦角甾醇脱甲基化抑制剂，具有预防和治疗的作用，对禾谷类作物、 咖啡、甜菜、果树和葡萄上的白粉菌属、锈菌目、孢霉菌属、喙孢属、 壳针孢属、黑星菌属病菌均有效，可防治谷类和咖啡锈病，谷类、果 树和葡萄白粉病，花生、甜菜叶斑病，苹果黑星病和花生白腐病，还 可以与其它杀菌剂混用。环唑醇1989年在法国首先作为麦类叶面喷 施的杀菌剂推出，后来作为种子处理剂，广泛用于西欧、美国的冬麦 和棉花的种子处理。

环唑醇是含有一个手性中心的三唑类杀菌剂，目前采用羰基环氧 化法，用1，2，4-三唑开环合成，得到的环唑醇是外消旋体，如图1所 示，市场上也主要以消旋体的形式销售和使用，然而研究表明环唑醇 的单一光学异构体的药效明显优于外消旋体。但是，目前已经报道的 合成手性环唑醇的方法，路线复杂，条件苛刻，成本高昂，不适合大 规模工业生产。

合成手性药物通常有化学合成后手性拆分和不对称催化合成两 种手段。前者在合成药物时需消耗等当量的手性拆分剂，在具有几个 手性中心的药物合成中，其消耗将成倍增长。后者仅需少量的手性催 化剂，就可合成出大量的手性药物，且污染小，是符合环保要求的绿 色合成。近30多年来，随着金属有机化学的迅猛发展，手性催化剂和 不对称催化反应不断取得进展，许多手性医药、农药和香料等精细化 工产品已渐渐形成规模生产。由于不对称催化合成具有高效、高选择 性、副产物少、对环境友好和原子经济性等特点，未来有可能成为手 性农药主要生产手段。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成手性环唑醇的新方法，该方法是在 现有工艺基础上通过过渡金属催化下，对烯烃的不对称环氧化实现 的。

过渡金属催化的双键的不对称环氧化反应在手性药物的合成中 具有很重要的地位，而环氧化反应是环唑醇杀菌剂的工业化生产的必 需步骤。

为了实现本发明目的，本发明提供一种手性环唑醇的合成方法， 其包括如下步骤：

1)以1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮为原料(化合物3)与亚 甲基三苯基磷叶立德反应生成1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯A；

2)1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯A与环氧化试剂在过渡金属 催化剂的作用发生环氧化反应，生产环氧化中间体B；

3)环氧化中间体B与1，2，4-三唑开环，得到目标产物环唑醇。

本发明手性环唑醇的合成反应式如图2所示。

其中，步骤1)中1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮与亚甲基三苯 基磷叶立德的摩尔比为1∶(1-3)；

在反应过程中，先将1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮溶于有机 溶剂，保持温度在-20-0℃，然后加入亚甲基三苯基磷叶立德，完毕后， 升温到室温，室温下搅拌4-12小时。

反应结束后可向体系中加入水进行淬灭反应。

1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮与水的摩尔比为1∶(6-12)。

所述有机溶剂优选为甲苯、二甲苯、苯、THF、二氧六环或乙醚。

所述亚甲基三苯基磷叶立德由三苯基膦甲基溴和正丁基锂按照 常规方法制备。

步骤2)中1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯、过渡金属催化剂及 环氧化试剂的摩尔比为1∶(0.001-0.01)∶(1.5-3)。