[发明专利]1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化合物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化合物(I)及其药学上可接受的盐、其制备方法和在制备预防或/和治疗各种因雄激素和雄激素受体功能失调而引起的症状或疾病药物中的用途，包括但不限于中老年男性雄激素部分缺乏综合征、骨质疏松症、肌消耗、女性性功能不全、厌食、恶病质、乳腺癌、前列腺增生、前列腺癌、妇女多毛症、重度雄激素依赖型脱发、痤疮、阿尔茨海默病和帕金森综合症等。

式中R₁，R₂，R₃，R₄表示H、卤素、C₁～C₁₂烷基、C₃～C₇环烷基、C₆～C₁₂芳基、C₁～C₁₂烷氧基、C₆～C₁₂芳氧基、C₁～C₁₂烷硫基、C₆～C₁₂芳硫基、硝基、氰基、羧基、羟基、CF₃、NR₆R₇；R₆，R₇表示H、C₁～C₁₂烷基、C₆～C₁₂芳基；R₁，R₂，R₃，R₄可在苯环的任意可能位置；R₁，R₂，R₃，R₄可以相同，也可以不同；Ar表示芳基、取代芳基。

背景技术

雄激素(Androgen)是睾酮、二氢睾酮、肾上腺雄酮等激素的总称，主要由睾丸间质细胞分泌，肾上腺皮质和卵巢也能分泌少量雄激素，因此在男性和女性体内均存在一定比例的雄激素。雄激素通过与雄激素受体(Androgen Receptor，AR)结合发挥重要生理功能，如男性胎儿生殖器官的形成(前列腺、贮精囊、附睾等)、第二性征的发育及维持、精子产生、蛋白同化作用、以及促进细胞分化和组织生长等。雄激素或其受体的代谢及功能紊乱可诱发多种疾病或加速疾病进程，如：中老年男性雄激素部分缺乏综合征、骨质疏松症、肌消耗、女性性功能不全、厌食、恶病质、乳腺癌、前列腺增生、前列腺癌、妇女多毛症、重度雄激素依赖型脱发、痤疮、阿尔茨海默病和帕金森综合症等，这些疾病不仅严重影响了患者的生理和心理健康，而且极大地降低了他们的生活质量。雄激素与其受体的作用机制包括一系列复杂而又精密的信号转导过程，然而二者的特异性结合在其中扮演了不可替代的角色。很多AR相关疾病的产生，或是由于激素水平失常，或是因为受体功能紊乱，破坏了正常的相互作用平衡关系；在患病个体中，利用药物加强或抑制受体活化水平可达到治疗相关疾病的效果。因此，在治疗与雄激素作用相关的多种疾病和症状当中，AR是重要的靶标。对于代谢和内分泌性疾病，AR调节剂可用于预防或/和治疗各种因雄激素代谢和雄激素受体功能失调而引起的症状或疾病。

调节雄激素与其受体作用的药物，根据其药效，可分为雄激素激动剂和拮抗剂。目前，临床上常用的雄激素受体调节剂，按化学结构可分为甾体类和非甾体类，甾体类激动剂药物除内源性的雄激素外，还包括睾酮和二氢睾酮的衍生物(如：甲睾酮、丙酸睾酮等)，及其合成甾体类似物(如：苯丙酸诺龙、氯司替勃、羟甲烯龙、司坦唑醇等)；甾体类拮抗剂药物则以醋酸环丙孕酮(CyproteroneAcetate)为代表。非甾体类AR调节剂药物包括：氟他胺(Flutamide)、尼鲁米特(Nilutamide)、比卡鲁胺(Bicalutamide)等，均为受体拮抗剂；已有文献和专利报道了一些非甾体AR激动剂，但目前尚处于临床和临床前研究阶段。