[发明专利]左旋-麝香酮的不对称诱导催化合成方法

说明书

技术领域

本发明属于濒危野生动植物人工合成替代品开发研究技术，具体而言是涉及L-MUSCONE(左旋-麝香酮)有机化学合成的方法。

背景技术

麝(shè)香为雄麝的肚脐和生殖器之间的腺囊的分泌物，干燥后呈颗粒状或块状，有特殊的香气，有苦味，麝香是十分名贵、稀少的药材，天然麝香中的主要生物活性成分和芳香中心是麝香酮。在我国中成药目录中有298种成药需要与麝香配伍，中国6000余家制药厂中每23家制药厂中就会有一家使用到该原料，例如：国家中药保护的金牌品种同仁堂的“牛黄清宫丸”“牛黄清心丸”云南药厂的“云南白药”“片仔璜”马应龙麝香膏等。而2005年韩国食品药品技术监督管理局将L-麝香酮收录本国中草药药典与天然麝香等同使用，国际使用的主要的方向是医药药品、高级化妆品和保健品。

天然的麝香酮为左旋体-即L-MUSCONE；国际市场2009年底的价格是100万CNY/公斤；含L-MUSCONE的香水产品每100ml是1000RMB。然而现有技术中人工合成的麝香酮为消旋体结构，目前制药行业使用的仍是沿用上世纪70年代研制的这种无生物活性非天然结构的消旋体麝香酮。

可是众所周知，在许多情况下，化合物的一对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著差异。在吸收、分布和排泄及对映体的相互转化等差异方面也存在一系列对生命体影响很大的复杂不同。

例如：20世纪60年代，镇静药沙利度胺(thaidomide，又名“反应停”)曾被国际药学界称为上世纪药学研究的重大事件这是两个对映异构体具有不同的药理活性的突出例子。“沙利度胺(thaidomide)事件”以后，手性药物的研究开始引起世界各国药物研发机构的重视。

又例如：

(1)B-受体阻断剂普萘洛尔(propranolol，2)的两个对映异构体的体外活性相差98倍；

(2)非甾体抗炎药萘普生(naproxen，3)的(S)-构型对映体的活性比其他对映体的活性强35倍；

(3)天然的尼古丁(nicotine，4)的毒性要比其非天然的对映体的毒性大得多。

又如：L-多巴(L-dopa，5a)是治疗帕金森的药物，但真正有治疗活性的化合是L-多巴胺(L-dopamine，5b)。由于多巴胺不能跨越血脑屏障进入作用部位，须服用前药(prodrug)多巴，再由体内的酶将多巴催化脱羧而释放出具有药物活性的多巴胺。体内的脱羧酶的作用是专一性的，仅对多巴的左旋对映体(5a)发生脱羧作用。因此必须服用对映体纯的左旋体(5a)。如果服用消旋体的话，右旋体会聚积在体内，不会被体内的酶代谢，从而可能对人体的健康造成危害。这是两个对映体中只有一个有药理活性而另一个无药理活性的例子。

又如：在体内只有(S)构型的氨基酸能合成蛋白质，而不是(R)构型的。(-)-3-羟基N甲基吗啡有显著的止痛作用，而它的对映体则无此作用。(S)-天冬酰氨是苦的，但是其(R)-构型天冬酰氨却是甜的；(R)-3氯-1，2-丙基二醇是有毒的，但其(S)-异构体却是正在开发中的男性节育剂，(-)-2-黄皮酰胺在促智作用上的有效剂量为5-10mg/kg，而著名的促智药物“脑复康”的有效剂量高达500mg/kg。由此可见(-)-2-黄皮酰胺的使用剂量很少，而(+)-2-黄皮酰胺则产生相反作用。

由上可知，因此手性药物的不同对映体间往往显示出不同的药理学和毒理学特性以及不同的药代动力学性质。最终产生不同的治疗效果、副作用甚至毒性反应。消旋体化合物和手性化合物表现在生物学效应是因为生命本身就是一个复杂的手性体系，“手性”是生物系统的基本特征，生物体的基本组成成分蛋白质、核酸、糖、脂肪等均由手性化合物所构成。生物体内绝大多数内源性生物活性物质如激素、神经递质、各种调节因子等都具有手性。这是人类经过了巨大的临床代价在上世纪末逐步认识到的；药物作用的分子生物学研究显示，药物在体内的吸收、运转、分布、代谢、排泄以及与受体、酶和离子通道等靶点的结合均体现出手性物的立体选择性。

L-麝香酮(L-MUSCONE)分子结构式为：(R-)-3-Methy-cyclo pentadeacan-1-one，分子中含天然结构的手性因素物，也称作手性化合物。目前我们使用的L-MUSCONE的人工合成方法，国内外尚未见文献报道。

发明内容

本发明旨在提供一种合成路径简捷，产品光学纯度高(ee：＞99.55)以消旋体化合物经多次不对称转化N-3-甲基-环十五烷烯基苯甲胺为原料，在有机过渡金属络合物诱导催化剂存在的条件下经不对称诱导催化合成L-MUSCONE的方法。