[发明专利]顺式西维美林的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，特别是涉及一种顺式西维美林的制备方法。

背景技术

顺式西维美林(英文名通用名：cis-cevimeline；化学名称：(2’R，3R)-rel-2’-Methylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3，5’-[1，3]oxathiolane]；(±)-cis-2-methylspiro[1，3-oxathiolane-5，3’-quinuclidine])是西维美林盐酸盐半水合物的主要成分。西维美林盐酸盐半水合物是刚性的乙酞胆碱类似物，可选择性地激动胆碱能的毒蕈碱M1和M3受体，导致唾液和眼泪的分泌，从而缓解口腔干燥和眼球干燥症。本药品的特点是起效和达峰时间较短，作用时间却很长。顺式西维美林的化学结构式如下所示：

美国发明专利申请第US20090182146号中公开了一种西维美林顺反异构体分离的报道，这是到目前为止唯一的一篇用于制备顺式西维美林的文献，该分离方法的反应式如下：

由此可见，上述分离方法是经过两次成盐分离，从而得到顺反比为99.66∶0.34的产物，没有进一步进行分离。由于这种分离方法而获得的顺式西维美林纯度相对较低，因此与市场需求的纯度尚有一定的差距。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供了一种高纯度顺式西维美林的制备方法。

为了达到上述目的，本发明提供的顺式西维美林的制备方法包括按顺序进行的下列步骤：

(1)将顺反式西维美林混合物与手性酸在有机溶剂中按比例混合而得到混浊溶液；

(2)将上述混浊溶液过滤而得到顺反式西维美林与手性酸所成盐的混合物；

(3)将上述成盐混合物在有机溶剂中进行重结晶而得到顺式西维美林与手性酸所成的盐；

(4)将上述重结晶产物在-20℃～100℃的温度下放入溶剂而制成溶液中，然后加入碱液或碱固体而将上述溶液的pH值调至12～14；或者将上述重结晶产物直接放入碱液中并使上述溶液的pH值达到12～14；

(5)用有机溶剂对上述调节pH值后的溶液进行萃取；

(6)将上述萃取液用干燥剂进行干燥；

(7)将上述干燥后的萃取液脱溶即可得到顺式西维美林产物。

上述反应的反应式如下：

所述的步骤(1)中的手性酸选自L-扁桃酸、D-扁桃酸、DL-扁桃酸、L-邻氯扁桃酸、D-邻氯扁桃酸、DL-邻氯扁桃酸、L-酒石酸、D-酒石酸、DL-酒石酸、L-对甲氧基二苯甲酰酒石酸、D-对甲氧基二苯甲酰酒石酸、DL-对甲氧基二苯甲酰酒石酸、D-对甲基二苯甲酰酒石酸、L-对甲基二苯甲酰酒石酸、DL-对甲基二苯甲酰酒石酸、L-二苯甲酰酒石酸、D-二苯甲酰酒石酸和DL-二苯甲酰酒石酸中的一种。

所述的步骤(1)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2，2-二甲基丙醇、乙醚、甲基叔丁基醚、甲基异丁基醚、异丙醚、苯丙醚、三丁甲基乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、二氧六环、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲基乙基酮和乙腈中的至少一种。

所述的步骤(1)中顺反式西维美林混合物与手性酸的用量比为1mol∶0.3～1mol；顺反式西维美林混合物与有机溶剂的用量比为1g∶5～1000ml。

所述的步骤(3)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2，2-二甲基丙醇、乙醚、甲基叔丁基醚、甲基异丁基醚、异丙醚、苯丙醚、三丁甲基乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氧六环、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲基乙基酮和乙腈中的至少一种。

所述的步骤(3)中成盐混合物与有机溶剂的用量比为1g∶1～100ml。

所述的步骤(4)中的溶剂为水；碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、碳酸钙和碳酸锂中的一种。

所述的步骤(5)中的有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚、甲基异丁醚、三丁甲基乙醚、苯甲醚、异丙醚、正己烷、环己烷、正庚烷、异己烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和乙酸异丁酯中的一种；重结晶产物与上述有机溶剂的用量比为1g∶5～200ml。

所述的步骤(6)中的干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁和分子筛中的一种；萃取液与干燥剂的用量比为10ml∶0.5～2g。