[发明专利]4-取代苯胺基表鬼臼毒素衍生物及用途

说明书

技术领域

本发明属化合物制备及用途，主要涉及4’-O-去甲基-4-脱氧-4-取代苯胺基 表鬼臼毒素衍生物的制备，以及在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

依托泊苷和替尼泊苷是目前临床上使用的抗肿瘤药物，它们都是4’-O-去 甲基表鬼臼毒素的半合成衍生物。4’-O-去甲基表鬼臼毒素类衍生物可通过抑制 DNA拓扑异构酶II的活性，破坏DNA的结构和功能，从而发挥抗肿瘤的作用。

尽管上述的两个化合物已经在临床上使用多年，但仍存在水溶性差，骨髓 抑制，容易产生耐药性等问题，从而限制了其应用。因此，为了克服上述缺点， 寻找更为高效低毒的鬼臼毒素类化合物，研究者对鬼臼毒素进行了一系列结构 改造工作。

在总结鬼臼毒素的结构与活性关系的基础上，1999年Claude Monneret等 人提出了鬼臼毒素类化合物的构效关系：间二氧戊环是最佳选择；E环自由旋 转和2α、3β构型是活性所必需的；4β构型的抗肿瘤活性明显高于4α构型；4 位是有效的修饰位点，依托泊苷糖苷部分用氨基取代有利于提高化合物对DNA 拓扑异构酶II的抑制活性，同时引起DNA链的断裂。值得注意的是，一些4β- 芳基胺类鬼臼毒素衍生物不仅对一些依托泊苷耐受的肿瘤细胞有细胞毒活性， 还能降低DNA拓扑异构酶II的表达或降低多药耐受(MDR)蛋白的过表达。

发明内容

本发明的目的是提供一类4-取代苯胺基表鬼臼毒素衍生物，主要指4’-O- 去甲基-4-脱氧-4-取代苯胺基表鬼臼毒素衍生物，具有下述结构通式(I)：

其中

X表示-(CH₂)_n-，n为0～2或-CH＝CH-；

R₁，R₂，R₃，R₄，R₅相同或不同，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅为氢原子、卤原子、羟基、 硝基、含1至6个碳原子的直链或支链的烷基或含1至3个碳原子的直链或支 链的烷氧基；

本发明的又一个目的是提供4’-O-去甲基-4-脱氧-4-取代苯胺基表鬼臼毒素 衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。初步的体外筛选发现它们对多种肿瘤细胞 株，包括95D，A549，KB，KB/VCR等均有较好的抑制增殖作用，显示出较 依托泊苷更强的细胞毒活性，其中化合物GL2，GL3的作用尤为突出，对上述 细胞株的IC₅₀值在0.42～16.43μM之间。进一步的体内抗肿瘤实验发现，化合 物GL3在100mg/kg的大剂量给药条件下，抑瘤率达到58.1％，比阳性对照药 物顺铂的抑瘤率高13.7％，这一结果表明该类化合物在提高对肿瘤的抑制作用 的同时，能够很好地降低其毒性。对人高转移性肺癌95D裸小鼠移植瘤的抑制 作用发现，化合物GL3的抑瘤率达到57.3％。

本发明的特点是利用现有的抗肿瘤药物依托泊苷作为先导化合物，通过结 构改造，合成一系列具有抗肿瘤活性的化合物，以期发现抗肿瘤活性较高、毒 性较低、对多药耐药肿瘤有效的抗肿瘤药物。初步的体外筛选和体内抑瘤实验 表明，这些化合物具有较好的抗肿瘤活性，其中化合物GL3在提高对肿瘤抑 制作用的同时，其毒性也明显降低。

具体实施方式

本发明结合实施例作进一步的说明。以下的实施例是说明本发明的，而不 是以任何方式限制本发明。

实施例1    本发明的合成通式为：

实施例2：化合物4’-O-去甲基-4-脱氧-[4-(4”-对甲氧基苯甲酰胺基)苯胺基] 表鬼臼毒素(GL1)的制备

第一步：(参照文献方法：Francesco Troisi et al.Tetrahedron Letters 2007，48， 7986-7989)