[发明专利]一种头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，属于医药技术领域。

背景技术

本品主要抗菌成分为头孢曲松钠。头孢曲松钠为第三代头孢菌素类抗生素，通过抑制细菌细胞壁合成而起到杀菌作用，对革兰阴性菌作用强，对厌气梭状芽孢杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌及吲哚阳性变形杆菌等作用较强，特别是对嗜血杆菌属最有效。临床上主要用于敏感菌所致的各种感染，如呼吸道感染、胆道感染、肾盂肾炎、尿路感染、腹膜炎、败血症及皮肤软组织、骨、关节等感染。本品的另一组份为β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠，对多种质粒和染色体介导的革兰氏阴性菌产出的β-内酰胺酶的抑制作用，比克拉维酸钾和舒巴坦钠强。对多种耐药菌株产生的β-内酰胺酶有不可逆的竞争抑制作用，从而显著提高头孢曲松的疗效。

体外实验结果表明：对产酶菌株，二者合用可不同程度提高头孢曲松单用的体外抗菌活性，其中以3∶1的配比的增强抗茵作用为佳。

头孢曲松/他唑巴坦(3∶1)可有效增强头孢曲松单用对产酶菌株的抗茵活性达4-32倍以上。头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物适用于对本品敏感的产β-内酰胺酶的病原茵所致的中、重度感染的下呼吸道、尿路、胆道感染，以及脑膜炎、软组织和骨感染、败血症、脑膜炎等。

中国专利CN1732951A公开了一种头孢曲松钠无菌粉针剂的制备方法，由头孢曲松钠和他唑巴坦钠组成，无菌分装制得。该专利较为简单，直接将原辅料混合，过筛，分装，但稳定性差，遇光热分解，水溶液很快水解氧化，极易变质，影响了药效质量。

CN101537009A公开了易于混合的头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物，但同样稳定性较差，遇光、热极易变质分解，造成质量下降，影响疗效。

依然需要一种安全稳定的头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物注射剂。至今未见报道过头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物的微球。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢曲松钠/他唑巴坦钠药物组合物微球注射剂，其通过一定的原辅料组合将头孢曲松钠他唑巴坦钠制成微球，再无菌分装制得，大大增加了头孢曲松钠和他唑巴坦钠的稳定性，制备工艺简单且适宜工业化生产，包封率高，复溶良好，并具有优良的缓释作用。

现已有许多微球研究的报道，一般以聚合物为骨架材料来制备微球，所述聚合物可以是合成的或天然的，也可以是生物可降解的或生物不可降解的或生物可降解的和生物不可降解的组合，优选生物可降解的聚合物。可生物降解的聚合物，是指各种可以生物降解但不易溶于水的可药用的聚合物，包括但不限于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚邻酯、聚内酯、聚酐、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇、明胶、白蛋白、甘露醇、海藻糖中的一种或其中的两种或两种以上的混合物等。采用上述可以生物降解的聚合物时，其分子量优选处于5,000～500,000道尔顿的范围。分子量大于500,000分子量过大，进入体内后不容易降解，有可能难以实现适当的血药浓度，而且释放时间会变得过长。分子量低于5000分子量过小，有可能难以实现缓释的目的。聚合物预期的降解速率和本发明活性成分预期的释放曲线可取决于所用单体的种类、所用的均聚物或共聚物、以及所用聚合物的不同混合物。

上述可以生物降解的聚合物优选聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物，其分子量5,000-100,000道尔顿之间。聚酯类是迄今研究最多、应用最广的生物降解合成高分子，它们基本上都是羟基酸或其内酯的聚合物。常用的羟基酸是乳酸和羟基乙酸。乳酸包括D-型、L-型及DL-型，直接由一种乳酸缩合得到的聚乳酸，分子量较低，分别用P(D)LA、P(L)LA和P(DL)LA表示，或称PLA。

对于本发明优选的聚乳酸而言，其分子量为5,000-100,000道尔顿，优选分子量为5000-20000，最优选分子量为5000-10000，例如约5000、约6000、约7000、约8000、约9000和约10,000。

本发明还优选应用了天然聚合物海藻糖，以加快活性药物的释放。

本发明的微球可以进一步包含可以影响微球药物释放的修饰材料，此类材料的非限制性实例包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、糊精、聚乙二醇、葡萄糖和甘氨胆酸钠中的一种或其中的两种或两种以上的混合物等。本发明优选聚乙二醇和甘氨胆酸钠中的一种或两种的混合物。