[发明专利]奥沙利铂壳聚糖-硬脂酸嫁接物胶束及应用

说明书

技术领域

本发明属奥沙利铂靶向制剂的制备与应用，具体涉及奥沙利铂壳聚糖-硬 脂酸嫁接物胶束的制备及其应用。

背景技术

化学疗法是目前治疗癌症的一种重要手段。然而大多数化学治疗药物都缺 乏体内特异的生物分布，由此导致对正常的细胞及器官造成毒副作用，从而使 它们的临床应用受到限制。此外，肿瘤细胞对药物的耐药性以及多药耐药性也 成为导致肿瘤化疗失败的一个很重要的因素。

铂类药物是一种具有光谱抗癌活性的化疗药物，也被称为DNA烷化剂。 奥沙利铂是第三代铂类抗肿瘤药物，它通过使DNA交叉连接及抑制DNA合 成达到杀死癌细胞的目的。然而奥沙利铂本身缺乏对肿瘤组织的靶向性，在肿 瘤组织中的药物分布量很少，而且与红细胞之间的有高度隔离，使得其治疗效 力大大降低，同时也导致了高发性的药物毒副反应如末梢的感觉神经病变以及 血小板减少症等，从而限制了奥沙利铂的临床应用。此外，在治疗过程中肿瘤 组织对奥沙利铂耐受性的产生也成为导致其化疗失败的一个主要原因。因此， 开发具有靶向性的新型药物传递系统就显得尤为重要。过去十几年里已有关于 脂质体、纳米颗粒等作为药物载体的报导，值得一提的是近年来新发展起来的 聚合物胶束，被认为是一种具有很大潜力的新型药物载体。

聚合物胶团(polymeric micelles，PMs)由两亲性的聚合物在水性环境中 自发形成，它以疏水性嵌段作为内核，亲水性嵌段作为外壳，具有独特的核- 壳结构。其内核可为难溶性药物提供储库，亲水性外壳可使得它在水性环境中 很好地分散，并可对其进行理化性质修饰从而得到我们所期望的特性。聚合物 胶束由于其疏水性表面以及较小的粒径(10-100nm)，可以逃避单核巨噬细胞的 吞噬。聚合物胶团自身可通过“增强的渗透及滞留效应”(enhanced permeability and retention effect)即EPR效应实现被动靶向，将药物聚集到肿瘤组织。聚合 物胶团还可以通过配体修饰，实现对肿瘤组织的主动靶向。目前，已有将聚合 物胶束作为奥沙利铂药物载体的报道。Cabral等制备了聚乙二醇和聚谷氨酸的 嵌段共聚物[PEG-b-P(Glu)]，用其包裹奥沙利铂得到的载药胶团，其体内抗肿 瘤活性结果显示，与游离药物相比，该载药胶团大大提高了药物的抗肿瘤活性， 并且具有很好的对肿瘤组织的分布，其在肿瘤组织中的药物浓度与游离药物相 比提高了20倍。由于奥沙利铂具有一定的水溶性，用聚合物胶束进行包裹还存 在一些困难，关于这方面的报道并不是很多。

壳聚糖是一种具有低毒、高生物相容性、可体内降解的阳离子型载体材料。 将硬脂酸(stearic acid，SA)嫁接到壳聚糖(chitosan，CSO)的主链上，得到两亲 性壳聚糖-硬脂酸嫁接物(stearic acid-grafted chitosan oligosaccharide，CSO-SA)。 研究发现壳聚糖-硬脂酸嫁接物可在水性介质中通过自聚集形成胶束，并具有 快速细胞摄取的功能。本发明采用壳聚糖-硬脂酸嫁接物胶束包封第三代铂类 抗肿瘤药物奥沙利铂，制备奥沙利铂壳聚糖-硬脂酸嫁接物胶束细胞内给药制 剂，通过提高肿瘤细胞内的药物浓度，提高细胞毒性并逆转多药耐药，为提高 奥沙利铂的临床抗肿瘤效力提供可能。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种奥沙利铂壳聚糖-硬脂酸嫁接物胶束，是为 分子靶标位于细胞内的奥沙利铂，提供一种靶向给药载体材料，由壳聚糖-硬 脂酸嫁接物、奥沙利铂、卵磷脂和水所组成，其中壳聚糖-硬脂酸嫁接物占总 重量的0.5％、奥沙利铂占总重量的0.009-0.02％、卵磷脂占总重量的0-0.2％、 水占总重量的99.27-99.49％；壳聚糖-硬脂酸嫁接物由平均分子量1.5kD～51kD 的低分子量壳聚糖，与C₁₀～C₂₂的脂肪酸化学嫁接形成，壳聚糖-硬脂酸嫁接物 中壳寡糖的氨基取代度为1％～50％。当壳聚糖-硬脂酸嫁接物浓度超过临界胶束 浓度时，在水性介质中可自发形成嫁接物胶束，胶束具备被细胞快速摄取的功 能。本发明的嫁接物胶束的组成已为专利“表面修饰疏水改性壳寡糖聚合物给 药胶团及其制备方法”(专利号：ZL200610051601.0)所涵盖。

本发明的奥沙利铂壳聚糖-硬脂酸嫁接物胶束通过以下制备方法获得：