[发明专利]2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法技术领域。

背景技术

2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(普拉格雷)的三期临床显示出优于氯吡格雷的活性、耐受性和安全性，化合物(V)为普拉格雷结构式。新型血栓预防药物Effient(prasugrel，普拉格雷)用于预防接受经皮冠状动脉介入(PCI)治疗后的冠脉综合症患者的血栓形成。普拉格雷帮助预防血小板凝聚成块，在接受PCI手术后使用阿司匹林与普拉格雷已证明可降低冠脉综合症患者发生心血管事件的风险。

普拉格雷(V)现有的几种合成方法均具有选择性差、收率低、条件苛刻、后处理复杂等缺点。

EP542411报道了其合成方法(一)：

该方法是将(2)溶于四氯化碳中，滴加溴素的四氯化碳溶液，经过处理后得到化合物(2)的溴代物；化合物(1)与溴代物在DMF中反应后处理得化合物(3)；化合物(3)与钠氢反应后与乙酸酐反应后过柱得到目标产物。该方法使用了剧毒的溴素和四氯化碳，且后处理需要柱层析，收率低(20％)，不适合工业化生产。

EP0785205报道了另一种方法：

该方法中，化合物(1)与TBDMSCl(叔丁基二甲基氯硅烷)反应后与化合物(2)在二氯甲烷中反应，反应结束后提取分离重结晶得化合物(3)；化合 物(3)以DMAP(4-二甲氨基吡啶)为催化剂与乙酸酐反应后提取分离重结晶得产物。该法使用TBDMSCl、DMAP等成本较高、经过两次提取分离重结晶，步骤繁琐、收率低(45％)，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的就是解决现有技术的上述缺陷，提供一种操作简便、成本低廉、收率高、反应条件易于实现且适合工业化生产的制备2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的方法。

本申请的发明人经过大量试验，惊奇的发现，可以用现有的化合物方便的制备2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，不仅反应稳定，收率高，而且条件温和。其具体的技术方案如下所示：

2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，该方法是将化合物(I)或其酸加成盐与化合物(II)、(III)、(IV)一锅烩合成目标产物(V)

其中X表示卤素、烷基磺酸酯基等离去基团；Y表示卤素、乙酰氧基、碳酸酯基等离去基团；R1，R2，R3各自代表1-10个碳原子的烷烃或芳烃。

所说的烷基磺酸酯基包括甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、苯磺酸酯基、取代的苯磺酸酯基和对甲苯磺酸酯基等；所说的碳酸酯基包括甲氧羰氧基、乙氧羰氧 基、苯氧羰氧基和苄氧羰氧基等。

上述2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，所说的X优选卤素，特别优选溴。所说的Y优选卤素、乙酰氧基，特别优选乙酰氧基。(III)优选三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷，特别优选三甲基氯硅烷。

上述2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，反应所用的溶剂只要不阻碍反应，对原料有合适的溶解度之外，没有什么特别的限定。可以是例如：己烷、环己烷等脂肪族烃类；苯、甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤代烃类；二乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等醚类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等酯类；丙酮、丁酮等酮类；乙腈、丙腈等腈类；DMF、DMSO等偶极非质子溶剂；优选卤代烃类、酯类更优选二氯甲烷。

上述2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其反应温度虽然随试剂或溶剂等的变化而变化，但通常是-40℃到100℃，优选-20℃到80℃。

上述2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，参与反应化合物的摩尔比(I)∶(II)∶(III)∶(IV)为1∶0.5-3∶0.5-2∶0.5-4，优选1∶1-1.5∶0.8-1.5∶1-2，更优选1∶1.05∶1.15∶1.5。