[发明专利]氮杂苏木素类化合物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域的药用化合物，尤其是一种氮杂类苏木素类化合物及其制备方法。

背景技术

癌症、代谢性疾病及病毒感染是严重威胁人类健康的疾病，我国每年有新发现的癌症患者约200～230万，癌症的发病率、死亡率随着人们的预期寿命同步持续上升。中国艾滋病流行态势严重，HIV感染者的人数已居亚洲第2位，全球第14位。据专家估计，我国现有HIV感染人数正以每年30％的速度增长，已经成为我国最为严重的社会问题之一。慢性乙型肝炎是由乙肝病毒HBV引起的慢性传染性疾病，是威胁人类健康的主要传染病之一。全球每年有100万人死于HBV感染的相关疾病。我国是病毒性乙型肝炎的高发国家，人群HBsAg携带者则达1.2亿。随着经济和社会发展水平的迅速提高及人口的老龄化，我国糖尿病的发病率迅速上升。2004年，我国糖尿病患者达4000万，预计到2025年，我国糖尿病患者将接近1亿。糖尿病已成为严重危害我国二十一世纪公众健康的慢性病。因此，寻找高活性，无毒或低毒副作用的抗癌化合物，寻找高活性、低成本的抗病毒化合物以及寻找高活性、低毒副作用的治疗代谢性疾病的化合物，已成为新药研究的重要课题。研究具有自主知识产权的治疗肿瘤、艾滋病、乙肝和糖尿病等重大疾病的新药对于社会的可持续发展有着重大的意义。

近年来从天然产物中寻找生理活性化合物，根据其分子药效团信息设计并合成类天然产物库，从中筛选并发现高效率、高选择性、低毒副作用的先导化合物进行药物临床前研究，已成为获得药物候选分子的有效途径。苏木素是多酚类化合物，是中药苏木中的主要化学成分，具有多种生物活性，例如抗肿瘤活性、免疫抑制、降血糖、抗氧化及抗病毒活性。但其生物活性不强，达不到药用的价值。以其作为结构原形进行结构设计和类天然产物的合成，以期发现具有更好诸如抗菌、抗癌、抗代谢性疾病等新活性的类苏木素具有重要的应用价值。

发明内容

本发明提出了一种具有下述结构通式(I)的化合物，名称为：氮杂类苏木素类化合物，通过化学合成的方法，合成了一系列氮杂类苏木素类化合物。经初步生物活性筛选研究发现部分该类化合物具有抗癌、抗HIV及降低血糖作用。

式中R₁至R₇可为多种取代基团，不局限于所示。

本发明合成了5位氮杂的苏木素及其系列衍生化合物，经初步活性筛选实验证明，部分该类化合物具有抗癌、抗HIV、抗氧化及降低血糖作用。

本发明以天然产物苏木素(Brazilin)结构为模拟对象，设计了一系列含氮原子的苏木素结构类化合物，从取代的肉桂酸为原料经系列化学转化合成得到了一系列氮杂苏木素类化合物，部分氮杂化合物具有很强的抗癌活性，部分化合物具有抗HIV活性，部分化合物具有醛糖还原酶抑制活性，能显著降低血糖水平。

如上述的具有结构通式(I)化合物的合成步骤如下：

以芳环含取代基的肉桂酸为起始原料，在非质子性极性溶剂中加入5～10％的钯碳，然后在室温至45℃摄氏度下催化氢化反应，得到化合物(1)。

化合物(1)制备的反应式如下：

a)非质子性溶剂/5％-10％钯碳，氢气。

所述的非质子性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃或1，4-二氧六环，用量为5～100mL溶剂/g底物；所用5～10％钯碳为商品化试剂，芳环取代的肉桂酸化合物与钯碳用量比按重量为：10～100mg钯碳/g底物；氢气压力为1-3个大气压。

以芳环含取代基的氢化肉桂酸(1)为原料，在惰性有机溶剂中与二氯亚砜或者草酰氯反应生成相应的酰氯，然后再与路易斯酸作用，在0～40℃摄氏度下发生傅克反应生成茚酮(2)。

化合物(2)制备的反应式如下：

b)有机溶剂，路易斯酸。

所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环等，用量为5～100mL溶剂/g底物；所用路易斯酸为三氯化铝、氯化锌、溴化锌、三氯化铁。各化合物用量按摩尔为：底物/路易斯酸＝1/1～5。

以茚酮(2)为原料，在有机溶剂四氢呋喃或甲苯中，零下-40℃至零下-78℃的低温下加入二异丙基胺基锂(LDA)，然后再与氯甲酸甲酯反应生成β-酮酸酯化合物(3)；也可以茚酮(2)为原料用碳酸二甲酯在钠氢下回流制备β-酮酸酯化合物(3)。

化合物(3)制备的反应式如下：

c)有机溶剂，二异丙基胺基锂(LDA)，氯甲酸甲酯；或者碳酸二甲酯，钠氢