[发明专利]二氢槲皮素及糖苷类化合物在制备抗耐药菌药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及二氢黄酮醇类化合物，尤其是二氢槲皮素及其糖苷类在制备抗耐甲氧西林金 黄色葡萄球菌药物中的新用途。

背景技术

随着抗生素的广泛应用，越来越多的细菌对常用抗生素产生耐药性，且耐药程度日益加 重。自从1961年英国首先报道耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)以来，至今世界各地相继发现，且MRSA感染呈上升趋势，甚至引起 医院内爆发流行。目前MRSA与爱滋病、肝炎、癌症并列为当今世界上的四大顽症。MRSA 对多种抗生素耐药，致病力强且治疗效果差，为引起医院感染的主要病原菌之一。由于其多 重耐药性，即除了对万古霉素等少数几种抗生素有效外，几乎对现有各类抗生素如β-内酰胺 类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氨基糖苷类等抗生素都耐药，而且感染多发生于免疫缺陷者、 老弱患者及烧伤、手术患者，故治疗难度大、病死率高，引起医务工作者的高度重视。建国 以来，我国虽然对中草药抗金葡菌等感染的作用进行过筛选研究，但这些研究多限于药材提 取物，对耐药菌的作用也只是在近年来才得到关注，国内迄今罕见针对MRSA感染的单体化 合物的研究报道。我们针对临床上国内外耐药菌感染的现状，集中对滇产药用植物包括地耳 草中的抗MRSA黄酮类成分进行了深入筛选研究，首次发现了对MRSA有较强抑制活性的 二氢黄酮醇类化合物，进一步研究发现，该类化合物还能够使MRSA对现有抗生素起到增敏 作用，特别是能够增强甚至逆转对MRSA无效的氟喹诺酮类抗生素的抗MRSA作用。

二氢槲皮素及其糖苷类化合物属于二氢黄酮醇类化合物，发明人检索到国内外有关此类 化合物抗MRSA的如下专利：专利文献1，US 6294526B1，Use of flavone derivatives for induction of β-lactam-sensitivity of MRSA；专利文献2，US 2006/0229262A1，Pharmaceutical composition for treatment of infection with drug resistant bacterium and disinfectant。其中提到的 二氢黄酮醇类化合物花旗松素(Taxifolin)，又名二氢槲皮素(Dihydroquercetin)具有抗MRSA 作用，并且能增强甲氧西林(Methicillin)等β-内酰胺类抗生素的抗MRSA作用。发明人还 检索到二氢槲皮素衍生物(2R，3R)-dihydroquercetin-7，4′-dimethyl ether具有抗皮肤真菌作用 (Pacciaroni Adel V et al，Antifungal activity of Heterothalamus alienus metabolites.Phytother Res. 2008，22：524-528)以及落新妇苷或花旗松素-3-鼠李糖苷(Astilbin，taxifolin-3-rhamnoside)具 有抗皮肤微生物菌群作用，其中，对表皮葡萄球菌的最小抑制量(minimal inhibitory quantity， MIQ)为50μg(Moulari B et al.Isolation and in vitro antibacterial activity of astilbin，the bioactive flavanone from the leaves of Harungana madagascariensis Lam.ex Poir.(Hypericaceae).J. Ethnopharmacol.2006，106：272-278)。

综观国内外专利及其他文献的报道，除上述专利文献中提到的花旗松素作用外，没有一 项专利或其他文献特指本发明所涉及的二氢槲皮素及其糖苷类化合物的抗MRSA作用。

发明内容

本发明的目的是提供二氢槲皮素及其糖苷类化合物在制备抗耐药菌MRSA药物中的应 用，尤其是化合物花旗松素(I)、落新妇苷(II)、花旗松素-7-鼠李糖苷(III)的抗MRSA 的新用途。

本发明基于当前临床耐药菌感染的实际，结合植物药抗菌药敏筛选和有效成分分离纯化 方法，从藤黄科(Guttiferae)地耳草(Hypericumjaponicum Thunb.)等药用植物中提取二氢槲 皮素及其糖苷类化合物并证实其抗耐药菌活性。